近年來，空間組學技術已成為解析組織異質性和復雜細胞相互作用的重要工具。尤其是空間轉錄組學，在胚胎發(fā)育、神經科學和疾病機制研究中展現(xiàn)了巨大潛力。然而，作為直接執(zhí)行生物功能的核心分子，蛋白質的空間分布研究在技術上面臨諸多挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有空間蛋白質組學技術受限于質譜檢測通量和高昂成本，難以兼顧高分辨率與大面積組織分析需求，限制了其在復雜組織研究中的廣泛應用。
2025 年 1 月 23 日，中國科學院動物研究所趙方慶團隊在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：High-resolution spatially resolved proteomics of complex tissues based on microfluidics and transfer learning 的研究論文。
該研究提出了全新的空間蛋白組學技術框架——PLATO，通過整合人工智能深度學習算法與微流控技術，實現(xiàn)了全組織切片水平的高分辨率空間蛋白質組檢測（25微米分辨率，數(shù)千個蛋白），突破了高通量原位組學技術的瓶頸。
現(xiàn)有空間蛋白質組方法主要依賴抗體染色或質譜技術，前者因靶標數(shù)量有限，僅能檢測幾十至幾百種蛋白分子；而后者盡管檢測種類豐富，但逐點取樣的方式極大增加了實驗成本和規(guī)模。例如，對 1 平方厘米的組織切片進行 100 微米分辨率的網(wǎng)格分析，需要檢測上萬個 LC-MS/MS 樣本，遠超出現(xiàn)有質譜檢測通量的能力。
PLATO從斷層掃描成像的重構原理汲取靈感，通過降維后的平行流投影（parallel flow projection）與深度學習算法 Flow2Spatial 相結合，成功重構出蛋白質的高分辨率空間分布。Flow2Spatial 巧妙運用了自編碼器模型，將平行流投影的實驗過程模擬為“降維編碼”，并通過整合其他空間組學數(shù)據(jù)（如組織學染色、空間轉錄組學等），對蛋白質空間分布進行高精度“升維解碼”。這一原創(chuàng)算法突破了傳統(tǒng)技術難以獲取空間信息的限制，不僅大幅提高了空間蛋白質組的覆蓋度和分辨率，還為解析其他組學分子的空間分布提供了新方案。
圖1. 基于人工智能技術的蛋白質空間分布重構
在原位采樣方面，PLATO 結合微流控技術，開發(fā)了高通量、低成本的靈活采樣平臺，可實現(xiàn) 25-100 微米分辨率范圍內進行精確采樣。相比傳統(tǒng)方法，PLATO 通過并行原位采樣顯著提高了實驗效率，同時降低了對復雜昂貴設備的依賴，使得這一技術更加經濟實用，為復雜組織的高分辨率空間解析提供了可靠工具。
研究團隊通過計算模擬、顯微切割和免疫熒光驗證了 PLATO 的高精確性，結果顯示其能夠準確重構組織切片中蛋白分子的空間分布，空間分辨率最高達到 25 微米。此外，針對不同類型樣本（如冰凍切片和FFPE組織）分別建立了實驗流程，證明了 PLATO 在多種組織類型中的廣泛適用性。研究團隊進一步對小鼠腦組織、腸道絨毛及乳腺癌等復雜組織進行了高分辨率蛋白質空間分布解析，進一步驗證了其在不同應用場景及研究方向中的巨大潛力，為揭示蛋白質動態(tài)分布和探究復雜生物過程的分子機制提供了強有力支持。
圖2. PLATO的微流控芯片裝置圖和原位采樣結果
PLATO 以人工智能算法、微流控和質譜技術的深度融合，實現(xiàn)了空間組學技術的重要突破。隨著技術迭代創(chuàng)新， PLATO 有望成為推動生命科學研究的核心工具，并在疾病診斷、精準醫(yī)學和農業(yè)生物技術等領域發(fā)揮重要作用。
中國科學院動物研究所博士后胡倍瑜、博士后何睿喬、博士研究生龐琨及國家蛋白質中心王貴賓為該論文的共同第一作者，中國科學院動物研究所趙方慶研究員和冀培豐副研究員為論文通訊作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01436-3
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