Nature：利用患者來源的類器官，快速進(jìn)行ASO療法的臨床前篩選評估

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來源：生物世界

2025-02-06

2025 年 1 月 22 日，堪薩斯城兒童慈善醫(yī)院研究人員在《Nature》發(fā)文，開發(fā)出快速可擴(kuò)展平臺，用患者來源類器官模型進(jìn)行個性化 ASO 臨床前評估，為罕見病治療提供新途徑。

反義寡核苷酸（ASO）是一種短的合成核酸分子，被設(shè)計(jì)為與細(xì)胞內(nèi)的目標(biāo) mRNA 序列互補(bǔ)，以影響 RNA 加工和/或改變蛋白質(zhì)表達(dá)水平。目前，美國已批準(zhǔn)了十幾種不同的 ASO 用于治療各種疾病。

ASO 已成為治療遺傳疾病的一種特別有吸引力的策略。然而，盡管前景令人鼓舞，但個性化 ASO 的設(shè)計(jì)和臨床前評估所需的時間和成本巨大，阻礙了這一策略的更廣泛應(yīng)用。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）已成為模擬發(fā)育過程和剖析疾病病理的強(qiáng)大工具。近期，從患者來源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成三維類器官技術(shù)取得了顯著進(jìn)展，進(jìn)一步拓展了這些細(xì)胞系統(tǒng)的應(yīng)用潛力。然而，目前建立患者來源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞模型的方法可能耗時且成本高昂。這些局限性常常阻礙患者來源模型充分發(fā)揮其針對所取材患者的治療潛力。

研究表明

2025年1月22日，堪薩斯城兒童慈善醫(yī)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids 的研究論文。

該研究展示了一種快速、可擴(kuò)展的平臺，用于生成患者來源的類器官模型，并利用這些模型進(jìn)行個性化 ASO 療法的臨床前評估。該平臺為罕見遺傳病的個性化治療提供了新的工具和方法，具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力。

以下是 DeepSeek 提供的論文總結(jié)（經(jīng)過生物世界修正）：

這篇論文題為：Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids（在患者來源的類器官中進(jìn)行快速且可擴(kuò)展的個性化 ASO 篩選），發(fā)表在 Nature 雜志上。該論文的主要研究內(nèi)容是開發(fā)了一種快速、可擴(kuò)展的平臺，用于生成患者來源的類器官模型，并利用這些模型進(jìn)行個性化 ASO 的臨床前評估。以下是論文的主要內(nèi)容和解讀：

1、研究背景與動機(jī)

反義寡核苷酸（ASO）是一種短合成核酸分子，能夠通過與細(xì)胞內(nèi) mRNA 靶標(biāo)互補(bǔ)來影響其加工或蛋白質(zhì)表達(dá)水平。ASO 在治療罕見遺傳病方面取得了積極成果，尤其是針對特定基因突變的個性化 ASO 治療。

然而，盡管 ASO 療法很有潛力，但其設(shè)計(jì)和臨床前評估的時間和成本較高，限制了其廣泛應(yīng)用。目前，患者來源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）模型生成耗時且昂貴，阻礙了其在個性化治療中的應(yīng)用。

2、研究目標(biāo)

開發(fā)一種快速、可擴(kuò)展的平臺，用于生成患者來源的類器官模型，并利用這些模型進(jìn)行個性化 ASO 的臨床前評估，驗(yàn)證 ASO 在逆轉(zhuǎn)疾病相關(guān)表型方面的效果。

3、研究方法

iPSC 的生成：研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于外周血單個核細(xì)胞（PBMC）的 iPSC 重編程流程，能夠在 3 周內(nèi)生成 iPSC 細(xì)胞系。該方法使用了多種小分子抑制劑（例如CHIR99021、PD0325901、SB431542等）和生長因子（例如bFGF）的組合，顯著提高了重編程效率。

類器官生成：從患者來源的 iPSC 中生成三維類器官模型，包括心臟類器官和大腦類器官。這些類器官能夠重現(xiàn)疾病相關(guān)表型，并用于 ASO 療法的評估。

ASO 設(shè)計(jì)與遞送：設(shè)計(jì)了靶向特定基因突變的 ASO，并通過轉(zhuǎn)染技術(shù)將其遞送到類器官中。ASO 的設(shè)計(jì)包括針對翻譯起始位點(diǎn)、剪接供體和剪接受體位點(diǎn)的不同策略。

ASO