前言：近日，一只一夜之內(nèi)翻倍的美股引起了諸多投資者的關(guān)注：AKRO（Akero Therapeutics）的首發(fā)管線efruxifermin在臨床2b期試驗中實現(xiàn)了超預(yù)期的療效：肝硬化F4期發(fā)生了統(tǒng)計學(xué)意義的逆轉(zhuǎn)。

這個事件可以分三個維度進行展開，一個是efruxifermin為代表的FGF-21類型的藥物未來在慢性病黑洞MASH上的曙光，在THR-β，GLP-1之后又探索了MASH的另一種治療可能性；第二個是目前布局該靶點的藥物與目前正在放量的Madrigal的resmetirom之間是什么關(guān)系，未來會不會有激烈的競爭格局出現(xiàn)。第三個是對國內(nèi)企業(yè)的映射，或許這個映射，并不局限于藥企。

01

肝硬化與FGF-21

眾所周知，MASH有研發(fā)黑洞之稱，諸多藥物在其之上折戟，直到這兩年Madrigal的resmetirom做出了差異化的療效并實現(xiàn)了放量上的初步成功，才讓研發(fā)黑洞這個稱號得以打破。

而肝硬化呢？MASH眾所周知是肝炎，并且它的進程就是肝臟纖維化的進程，二者的進展可以說是相輔相成的。這其中的主要原因在于是由于ECM（細胞外基質(zhì)）過度產(chǎn)生和降解不足而導(dǎo)致的ECM過度積累。而肝硬化的重要特征之一也是肝臟的纖維化。因此不管是MASH還是肝硬化，對肝纖維化進行逆轉(zhuǎn)，都是重要的治療思路。

（圖片來源：AKRO官網(wǎng)）

肝硬化分期可以分為F0-F4五個等級，分級的主要依據(jù)就是肝纖維化的程度導(dǎo)致的肝臟硬度測定值（LSM），其中F4級屬于重度肝纖維化，分為代償期（compasated）和失代償期；若此時肝硬化患者已經(jīng)進入失代償期，那么其肝臟功能已經(jīng)進入紊亂狀態(tài)，生存率大概率在5年以下，如果還處于代償期，那么生存率大概率還可以維持在5-10年。

（圖片來源：AKRO官網(wǎng)PPT）

肝硬化，真的是會致命。在這種情況下，F(xiàn)GF-21靶點與藥物又是何方神圣？FGF-21全稱為成纖維細胞生長因子21，是一種調(diào)節(jié)機體代謝的內(nèi)分泌蛋白。其主要在肝臟和胰腺等與代謝調(diào)節(jié)的器官中表達，對于人體代謝方面發(fā)揮著激素調(diào)節(jié)的作用。就目前的研究結(jié)果來看，F(xiàn)GF21具有增強胰島素敏感性、調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、逆轉(zhuǎn)脂肪肝、調(diào)節(jié)營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)等功能。

而efruxifermin（以下簡稱EFX）走的就是這個路線，它要做的，是FGF-21 plus。它作為一個融合蛋白，其關(guān)鍵部分在于結(jié)構(gòu)中的FGF-21類似物，并且在后面帶了兩條Fc鏈，為的就是相比于天然FGF-21提高其在人體內(nèi)的半衰期，延長藥效。通過將其做成融合蛋白大分子藥物的方式，其能夠做到一周一次給藥。

（圖片來源：AKRO官網(wǎng)PPT）

目前來說，肝臟中的能量代謝通路非常復(fù)雜，前沿學(xué)術(shù)界也有很多沒有研究透徹的地方，EFX這款藥和resmetirom這類THR-β激動劑相比，有其不同之處，前者似乎更偏向于胰島素通路，通過提高胰島素的敏感性來控制血糖與代謝，而后者似乎更直接去影響能量的代謝。當(dāng)然，不能把二者割裂開來看，事實上二者可能在人體肝臟內(nèi)本身就是相互影響的關(guān)系。 

所以，在真正到了臨床應(yīng)用的時刻，我們更重視的比較療效。

02

EFX神藥療效

能夠讓AKRO股價一夜翻倍的臨床數(shù)據(jù)，究竟其中療效的神奇之處在哪里？

先從該臨床的進展來看，該臨床2b期研究稱之為SYMMETRY研究，一共進展了96周，事實上在36周時就發(fā)布了該臨床研究的中期數(shù)據(jù)。

試驗設(shè)計的分組如圖所示，安慰劑組，EFX 28mg組和EFX 50mg組。其臨床終點的比較來看，主要比較的是能夠讓多少百分比的患者肝纖維化逆轉(zhuǎn)多少期。例如有百分之二十的患者從實現(xiàn)一期的逆轉(zhuǎn)，大致如此。

這里我們看AKRO在2023年10月發(fā)的36周期中數(shù)據(jù)情況：28毫克和50毫克EFX治療組中分別為22%和24%的患者肝纖維化至少改善了一個階段，并且MASH沒有惡化，而安慰劑組這一比例為14%。此外，在每個EFX治療組中，有4%的患者經(jīng)歷了三級或兩級肝纖維化改善，并且MASH 沒有惡化-從代F4到F1或F2，而安慰劑組這一比例為0%。在第36周時，28毫克和50毫克EFX治療組中分別有63%和60%的患者觀察到具有統(tǒng)計學(xué)意義的MASH緩解率，而安慰劑組這一比例為26%，這是截至當(dāng)時為止報告的此類患者群體中 MASH緩解的最高反應(yīng)率。

但有意思的是，當(dāng)時AKRO發(fā)生了大跌，從50美元（記住這個數(shù)字）左右一天之內(nèi)跌到了20美元以下，可見市場在當(dāng)時對這個中期數(shù)據(jù)并不是真的買單。

然后就是此次的96周完整的數(shù)據(jù)公布了。在基線和第96周進行活檢的患者（n=134）中，接受50 毫克EFX治療的患者（n=46）中有39%的患者肝硬化逆轉(zhuǎn)，且MASH沒有惡化，而接受安慰劑治療的患者（n=47）的比例為15%。在意向治療 (ITT) 人群 (n=181) 中，50mg EFX組 (n=63) 中29%的患者 肝硬化得到逆轉(zhuǎn)，且MASH沒有惡化，而安慰劑組 (n=61) 中這一比例約為 12%。

（AKRO官網(wǎng)公告）

AKRO的公司公告中特意強調(diào)了一點：SYMMETRY研究顯示，從第36周到第96周，50毫克組的效果增加了一倍多（從10%增加到24%），強調(diào)了更長時間 EFX 治療對于代償性肝硬化 (F4) 患者的益處。當(dāng)然，筆者在參閱其2023年10月份公告的時候是沒有看到10%這個數(shù)字的（可能是別的標(biāo)準統(tǒng)計的百分比數(shù)字），此外，如圖所示，其在PPT中還展現(xiàn)了肝纖維化改善上從24周到96周所翻倍的療效。我想這可以視之為該臨床試驗超預(yù)期的原因之一：36周未到平臺期，實現(xiàn)了巨大的突破。

然后AKRO的股價翻倍，漲回了50美元以上，這大概就是2023年10月份大跌之前的數(shù)字，AKRO的股價兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，最終終于回到了夢開始的地方。

之后簡單介紹一下不良反應(yīng)：腹瀉之類的和代謝有關(guān)藥物的常見不良反應(yīng)不必多說，萬幸是與藥物有關(guān)的嚴重不良反應(yīng)是0%。50mg組有18%的患者因為不良反應(yīng)而停止繼續(xù)用藥。不算非常嚴重。

03

EFX后續(xù)進展與國內(nèi)映射

目前可以看到的對纖維化期數(shù)改善的總結(jié)如下：大于等于1期的逆轉(zhuǎn)，50mg做到了75%，而安慰劑只有24%。其余的如圖所示，正如AKRO所pre的，既有廣度，也有深度，更有持續(xù)度。

EFX的三期臨床名為SYNCHRONY，主要針對的患者也是F4期的代償期患者，劑量最終確定為50mg，持續(xù)96周，根據(jù)clinical trial給出的大致日期，其需要到2029年才能出主要終點的數(shù)據(jù)?，F(xiàn)在可以這么說，該藥的催化已經(jīng)在中期之內(nèi)圓滿出清。

至于與resmetirom之間，不可否認的是該藥的數(shù)據(jù)確實是要比resmetirom更加優(yōu)異（如下圖所示，非頭對頭比較），但是上市日期太晚，至少要到2030年，二者可能并沒有那種同時上市，同對頭商業(yè)化競爭的緊迫感。

當(dāng)然，時間曠日持久自然也與肝硬化這類慢性病本身有關(guān)，它不是腫瘤例如肺癌，生存期的長度如此，而慢性病是一場曠日持久的戰(zhàn)斗。

而在國內(nèi)映射方面，肝硬化方面的疾病可以重點關(guān)注國內(nèi)的肝病檢測龍頭——福瑞股份。其拳頭產(chǎn)品為2007年從Echosens的FibroScan，后來Echosens成為了福瑞的控股子公司。FibroScan相比于肝纖維化金標(biāo)準的肝活檢而言，主要優(yōu)勢便是在于無創(chuàng)性。此外，其準確度也非常不錯，迭代有創(chuàng)的肝活檢，是該設(shè)備能夠講的不錯故事。

更重要的則是市場教育，在MASH無藥可用的情況下，大家對該病甚至都不愿意去檢查，而隨著該病藥物上市數(shù)量的不斷拓展，該疾病的知名度日漸上升，所伴隨的自然是該疾病的檢測人數(shù)越來越多，這也是一個隨著下游產(chǎn)品上市，反過來教育上游市場的不錯反饋過程。要知道，Resmetirom藥物說明書中專門規(guī)定使用福瑞股份的Fibroscan作為肝脂肪含量檢測的方法。

在歐美FibroScan是獨家產(chǎn)品，專利有效期到2039年。除了專利的保護，美國肝病學(xué)會、歐洲肝病學(xué)會等在指南里面指定了廠家為Echosens，因此，F(xiàn)ibroScan在歐美是基本沒有競爭對手的。

前沿的藥物研發(fā)在挖礦，后面賣水的肝病檢測公司，也會吃到這波藥物黑洞爆發(fā)的紅利。

此外，F(xiàn)GF-21激動劑的另一個路徑是發(fā)展與GLP-1共同作用的多靶點的藥物，該多靶點藥物近期較為知名的事件是東陽光藥的BD。2024年11月12日，Apollo Therapeutics宣布從東陽光藥引進GLP-1/FGF21雙靶點藥物HEC88473的中國外全球權(quán)益，東陽光藥將收到1200萬美元預(yù)付款，9.26億美元里程碑金額，以及高個位數(shù)至低雙位數(shù)的銷售分成。目前該藥在國內(nèi)處于二期臨床階段。

此外，華東醫(yī)藥旗下道爾生物在此基礎(chǔ)上更進一步，研發(fā)了DR10624——是國內(nèi)首個獲批臨床的GLP-1/GCG/FGF21長效三重激動劑。

結(jié)語：AKRO本次股價翻倍是一件非常驚喜的事件，但這也只是意味著AKRO重新回到了2023年10月前的水平，同時也意味著該管線數(shù)據(jù)較長時間內(nèi)的出清，增量信息更新的停滯，未來FGF-21的潛在看點，在89bio，在中國這些多靶點激動劑的潛在BD交易上。

而隨著目前接二連三靶點的驗證，MASH這個市場大黑洞也在從上游到下游系統(tǒng)性的爆發(fā)，國內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)在這其中還會以設(shè)么樣的方式去切下盡可能大的蛋糕，是該適應(yīng)癥市場一個較大的懸念。