GLP-1受體激動(dòng)劑可以降低血液中的葡萄糖水平，同時(shí)還可以減慢食物通過胃腸道的速度，從而抑制食欲。這些效果獲得FDA的批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病（T2D）和肥胖癥，Coherent Market Insights在2024年11月的一份報(bào)告中預(yù)測(cè)，到2031年，GLP-1市場(chǎng)將達(dá)到近560億美元，而Global Data在2024年6月的預(yù)測(cè)幾乎是這一數(shù)字的兩倍——到2033年將達(dá)到1110億美元。

近幾個(gè)月來，越來越多的研究呼吁關(guān)注GLP-1治療在其他疾病中的潛力。雖然這些仍只是初步發(fā)現(xiàn)，但它們?yōu)閿U(kuò)展到更多適應(yīng)癥奠定了基礎(chǔ)，從而進(jìn)一步增加了其市場(chǎng)潛力。

本文整理了BioSpace研究的GLP-1七個(gè)新的適應(yīng)癥，以供大家參閱學(xué)習(xí)。

1
阻塞性睡眠呼吸暫停

藥物：tirzepatide（Zepbound）
公司：禮來

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）困擾著全球超過10億人，是最常見的呼吸相關(guān)睡眠障礙之一，盡管大多數(shù)病例未確診或未治療。值得注意的是，OSA與肥胖或超重之間存在密切聯(lián)系。因?yàn)槌貢?huì)增加睡眠時(shí)可以壓迫氣管的組織體積。

禮來公司成功地利用了這一聯(lián)系，將其重磅減肥療法tirzepatide（Zepbound）適應(yīng)癥擴(kuò)展到OSA。2024年12月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)禮來公司tirzepatide（Zepbound）用于治療中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖癥。該療法是首個(gè)也是唯一一個(gè)針對(duì)患有這兩種疾病的成年人的處方藥，同時(shí)需要配合低熱量飲食和增加體力活動(dòng)。

tirzepatide獲批用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖癥是基于SURMOUNT-OSA試驗(yàn)（NCT05412004）的數(shù)據(jù)，試驗(yàn)達(dá)到了所有主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，試驗(yàn)組受試者呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）平均降低了62.8%。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)，接受最高劑量tirzepatide治療的受試者中，47%的受試者達(dá)到了疾病緩解的標(biāo)準(zhǔn)。

2
慢性腎臟病

藥物：semaglutide（Ozempic&Wegovy）
公司：NovoNordisk

根據(jù)美國國家腎臟基金會(huì)的數(shù)據(jù)，糖尿病是腎功能衰竭的首要原因，占該病新病例的40%以上。因此，Novo將semaglutide（2型糖尿病的Ozempic和用于慢性體重管理的Wegovy）定位為2型糖尿病患者慢性腎病的治療方法。FDA目前正在審查Novo的新增適應(yīng)癥申請(qǐng)，并將于2025年1月發(fā)布裁決。12月，Novo宣布?xì)W洲藥品管理局將允許其在Ozempic的說明書中增加降低腎臟疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容。

在III期FLOW試驗(yàn)中，Novo證明semaglutide的2型糖尿病患者腎功能發(fā)作、腎功能下降和腎臟相關(guān)或心血管死亡的可能性降低了24%。接受semaglutide治療的患者因任何原因?qū)е碌乃劳雎式档土?0%。

此外，禮來公司正在開發(fā)其下一代肥胖候選藥物retatrutide，以改善肥胖患者的心血管和腎臟預(yù)后。除了GLP-1，retatrutide還靶向并激活GIP和胰高血糖素受體。

3
代謝功能障礙相關(guān)

脂肪性肝炎（MASH）

Novo的tirzepatide
Lilly的semaglutide
勃林格殷格翰的survodutide
韓美制藥的efocipegtrutide

最近的研究表明，使用GLP-1受體激動(dòng)劑可能對(duì)肝臟健康有益。2024年6月，禮來公布了其II期SYNERGY-NASH研究的詳細(xì)結(jié)果，證明tirzepatide可能會(huì)改善代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者的纖維化——肝臟瘢痕形成。在52周時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)73%的接受tirzepatide治療的患者實(shí)現(xiàn)了MASH的消失，而纖維化沒有惡化。此外，高達(dá)59%的接受tirzepatide治療的參與者發(fā)現(xiàn)纖維化至少有一個(gè)階段的改善，而MASH沒有惡化。

Novo于2024年11月公布了MASH中III期ESSENCE研究的詳細(xì)結(jié)果。該試驗(yàn)表明，近63%接受semaglutide治療的患者在72周的隨訪中發(fā)現(xiàn)肝炎消退而纖維化沒有惡化；37%的semaglutide患者表現(xiàn)出纖維化改善，脂肪性肝炎沒有惡化。同時(shí)，近33%的接受治療的患者表現(xiàn)出脂肪性肝炎消退和纖維化改善。

除了Novo和Lilly，勃林格殷格翰正在開發(fā)用于MASH的胰高血糖素/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑survodutide。2月份的II期讀數(shù)顯示，83%的患者在48周時(shí)活檢證實(shí)MASH改善，纖維化沒有惡化，而安慰劑對(duì)照組為18.2%。該制藥公司于10月啟動(dòng)了survodutide的兩項(xiàng)III期MASH試驗(yàn)。

與此同時(shí)，韓美制藥正在推進(jìn)其三重激動(dòng)劑efocipegtrutide的開發(fā)。efocipegtrutide旨在靶向和激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受體，與其他單靶點(diǎn)藥物相比，efocipegtrutide對(duì)于MASH和纖維化具有更好的療效，該候選藥物目前處于IIb期開發(fā)階段。

4
阿爾茨海默病、帕金森病

Novo的semaglutide
KariyaAim的KP405

根據(jù)阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)的說法，35至65歲的肥胖會(huì)使患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加高達(dá)30%。在2024年1月發(fā)表在《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究中，研究人員闡明了禮來的tirzepatide在激活參與神經(jīng)元生長的信號(hào)通路及其對(duì)高血糖和胰島素抵抗介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用。

2024年7月，一項(xiàng)IIb期研究發(fā)現(xiàn)，Novo GLP-1利拉魯肽（以Saxenda銷售，用于治療2型糖尿?。┛梢詼p緩輕度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降。盡管結(jié)果表明，在一年的隨訪中，接受治療的患者比安慰劑對(duì)照組惡化慢18%。但該試驗(yàn)沒有足夠的把握度來評(píng)估利拉魯肽對(duì)認(rèn)知的影響。

目前，Novo正在進(jìn)行III期EVOKE和EVOKEPlus試驗(yàn)，以在早期阿爾茨海默病患者中測(cè)試semaglutide。這兩項(xiàng)研究的主要完成日期均為2025年9月。

總部位于丹麥的Kariya Pharmaceuticals公司也在用KP405靶向神經(jīng)退行性疾病，KP405是GLP-1和GIP受體的同類首 創(chuàng)雙重激動(dòng)劑。這家生物技術(shù)公司正在I期臨床測(cè)試KP405作為減緩帕金森病進(jìn)展的治療方法。

5
1型糖尿病

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，其特征是由于免疫細(xì)胞攻擊胰腺中的胰島細(xì)胞而導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生受損。

由于GLP-1通過誘導(dǎo)胰島素分泌以響應(yīng)血糖起作用，因此這些藥物也可能對(duì)1型糖尿病有效。2024年10月發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，從2010年到2023年，接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療的1型糖尿病患者的比例從0.3%增加到6.6%——這表明即使沒有FDA的批準(zhǔn)，醫(yī)生和處方者似乎也看到了該藥物類別在1型糖尿病適應(yīng)癥中的價(jià)值。

一些數(shù)據(jù)支持這一觀點(diǎn)。例如，在2022年，一項(xiàng)回顧性研究表明，在現(xiàn)實(shí)世界中，在接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療一年后，1型糖尿病患者需要的胰島素劑量明顯較低。與此同時(shí)，2019年的一項(xiàng)研究得出結(jié)論，GLP-1療法可以作為1型糖尿病患者的“重要附加治療選擇”。

6
可降低10種

肥胖相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)

來自凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院和俄亥俄州MetroHealth System的研究人員將注意力集中在13種肥胖相關(guān)癌癥（OAC）上，這些惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)因脂肪組織過多而加劇，預(yù)后會(huì)惡化。

俄亥俄州研究小組使用美國1.13億患者的電子健康記錄，其中超過160萬患有2型糖尿病并接受了GLP-1受體激動(dòng)劑、胰島素或二 甲雙胍治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑使幾種OAC的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

例如，接受GLP-1治療的患者患膽囊癌和腦膜瘤的可能性分別比胰島素患者低65%和63%。GLP-1還將胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了59%，肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了53%，卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了48%。

總而言之，GLP-1受體激動(dòng)劑與研究中的13種OAC中的10種的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

7
GLP-1顯示出對(duì)抗成癮的希望

可以說，GLP-1受體激動(dòng)劑最出乎意料的脫靶益處是它們對(duì)成癮性疾病的潛在保護(hù)作用。

2024年7月，一項(xiàng)模擬試驗(yàn)使用了近223,000名患者的電子健康記錄數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與胰島素相比，索馬魯肽與煙草成癮性風(fēng)險(xiǎn)降低32%呈正相關(guān)。

2024年9月，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究將Novo的GLP-1類似物與阿片類藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)降低聯(lián)系起來。與胰島素和二 甲雙胍相比，semaglutide使阿片類藥物過量減少58%和54%。索馬魯肽對(duì)噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑的優(yōu)勢(shì)最強(qiáng)，其中它分別將阿片類藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)降低了68%和63%。

據(jù)Endpoints News報(bào)道，雖然禮來尚未正式宣布任何試驗(yàn)，但公司在最近一次活動(dòng)中表示，將于明年開始對(duì)其用于酒精和藥物濫用的肥胖藥物進(jìn)行大規(guī)模研究。

此外，美國國家酒精濫用和酒精中毒研究所正在與北卡羅來納大學(xué)教堂山分校合作進(jìn)行II期試驗(yàn)，在酒精濫用患者中測(cè)試semaglutide。

與此同時(shí)，在賓夕法尼亞州立大學(xué)，正在對(duì)Novo的Victoza（利拉魯肽）進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)阿片類藥物使用障礙患者的研究。

參考資料：

https://www.biospace.com/drug-development/7-indications-for-glp-1s-beyond-weight-loss