溶瘤病毒（Oncolytic virus，OV），例如腺病毒、新城疫病毒、細(xì)小病毒和呼腸孤病毒等，作為一種很有前景的抗腫瘤方法，正在臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。
溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞中的優(yōu)先復(fù)制和溶瘤作用，以及溶瘤后激活的免疫反應(yīng)，被認(rèn)為是溶瘤病毒發(fā)揮抗腫瘤作用的主要原因，在治療惡性腫瘤方面展現(xiàn)出了巨大前景。然而，在臨床實(shí)踐中，溶瘤病毒面臨著幾大挑戰(zhàn)，包括靜脈注射安全性問題、免疫原性不足、抗病毒免疫反應(yīng)等。
2025 年 1 月 17 日，廣西醫(yī)科大學(xué)趙永祥教授、石瑋教授、張坤教授和鐘莉娉教授等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients（超急性排斥反應(yīng)工程化的溶瘤病毒用于難治性癌癥患者的介入性臨床試驗(yàn)）的研究論文。
該研究開發(fā)了一種靜脈注射的新型溶瘤病毒療法——攜帶豬 α1,3GT 基因的重組新城疫病毒（NDV-GT），實(shí)現(xiàn)了晚期癌癥治療的重大臨床突破。靜脈注射后，這種病毒能夠?qū)⒛[瘤偽裝的“看起來”像豬器官，引發(fā)超急性排斥反應(yīng)，誘騙免疫系統(tǒng)攻擊這些腫瘤，從而阻止腫瘤的生長，甚至完全清除腫瘤。
在臨床前研究中，靜脈注射的 NDV-GT 在 CRISPR 介導(dǎo)的原發(fā)性肝細(xì)胞癌猴模型中顯示出強(qiáng)大的腫瘤清除能力。在針對 20 名復(fù)發(fā)/難治性轉(zhuǎn)移性癌癥患者的臨床試驗(yàn)中，疾病控制率高達(dá) 90.00%，且反應(yīng)持久，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件和具有臨床功能的中和抗體。該研究展示了基因工程改造的溶瘤病毒在癌癥治療中的巨大潛力，并為未來的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
溶瘤病毒（Oncolytic Viruse，OV）是一類能夠選擇性感染和殺死腫瘤細(xì)胞的病毒，同時(shí)激活宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，現(xiàn)有的溶瘤病毒在臨床應(yīng)用中存在一些局限性，包括：
為了解決這些問題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于新城疫病毒（Newcastle Disease Virus，NDV）的基因工程溶瘤病毒——NDV-GT，通過將豬源 α1,3 半乳糖基轉(zhuǎn)移酶基因（α1,3GT）整合到 NDV 基因組中，構(gòu)建了 NDV-GT 病毒，該病毒能夠在腫瘤細(xì)胞中表達(dá) αGal 抗原，讓免疫系統(tǒng)將腫瘤識別為外來的豬器官，從而觸發(fā)超急性排斥反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)在多種腫瘤細(xì)胞系（肝癌、卵巢癌、宮頸癌等）和正常細(xì)胞系中測試了 NDV-GT 病毒的感染和溶瘤效果，此外，研究團(tuán)隊(duì)使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)在食蟹猴中建立了原發(fā)性肝癌模型，進(jìn)一步驗(yàn)證了 NDV-GT 的體內(nèi)抗腫瘤效果。
這些臨床前研究顯示：
在上述臨床前研究的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)起了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，招募了23名難治性癌癥患者，包括肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、食管癌、直腸癌、乳腺癌和黑色素瘤。這些患者每周接受一次 NDV-GT 靜脈注射，持續(xù) 8-12 周。通過 PET-CT、CT、MRI 等影像學(xué)手段評估腫瘤的縮小情況，并使用免疫學(xué)指標(biāo)評估患者的免疫反應(yīng)。
臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：NDV-GT 治療顯著增強(qiáng)了患者的免疫反應(yīng)，包括 T 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的激活，以及多種細(xì)胞因子的分泌。在 20 名完成治療的患者中，疾病控制率（DCR）達(dá)到 90%，其中 1 例完全緩解（CR），6 例部分緩解（PR），11 例病情穩(wěn)定（SD）。在安全性方面，NDV-GT 治療未引發(fā)嚴(yán)重副作用，患者的中和抗體水平雖有輕微上升，但仍在正常范圍內(nèi)，未影響治療效果。
NDV-GT可有效抑制多種晚期癌癥患者的腫瘤進(jìn)展，且無嚴(yán)重毒性
該研究通過創(chuàng)新性地引入豬源 α1,3GT 基因，成功觸發(fā)了超急性排斥反應(yīng)，增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，克服了現(xiàn)有溶瘤病毒的局限性。在多種復(fù)發(fā)/難治性轉(zhuǎn)移性癌癥中表現(xiàn)出良好的療效和安全性，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。此外，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃探索 NDV-GT 與其他免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用，以進(jìn)一步提高癌癥治療效果。
總的來說，該研究成功開發(fā)了一種基于新城疫病毒的基因工程溶瘤病毒——NDV-GT，通過觸發(fā)超急性排斥反應(yīng)，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。臨床前和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，NDV-GT 在治療多種難治性癌癥中具有顯著的療效和良好的安全性，為溶瘤病毒療法的發(fā)展提供了新的思路和技術(shù)支持。
值得一提的是，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了題為：How to trick the immune system into attacking tumours 的新聞文章，積極評價(jià)了這項(xiàng)研究成果。
廣西醫(yī)科大學(xué)趙永祥教授、石瑋教授、張坤教授和鐘莉娉教授為 Cell 論文的共同通訊作者，廣西醫(yī)科大學(xué)鐘莉娉教授、甘露博士、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院王冰教授和常德市第一人民醫(yī)院吳濤主任醫(yī)師為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01423-5
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