盡管依舊處在寒冬，2024-25年的中國(guó)生物制藥卻比以往熱鬧：出海消息絡(luò)繹不絕、Newco等新模式來(lái)勢(shì)洶洶。

對(duì)于仍處于周期低谷的生物醫(yī)藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，這是充滿轉(zhuǎn)機(jī)的一年。

然而，當(dāng)年堪稱中國(guó)創(chuàng)新藥第一家、成立22年的老牌biotech企業(yè)貝達(dá)，公司卻已處于平淡中很多年。當(dāng)年在中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)處于荒蕪之地時(shí)，頂住萬(wàn)難，在政策未突破且資金未進(jìn)入創(chuàng)新藥領(lǐng)域時(shí)，敢與原研做頭對(duì)頭試驗(yàn)；2011年，貝達(dá)的“第三個(gè)一代EGFR-TKI”?？颂婺嵘鲜校蔀橹袊?guó)自主研發(fā)的第一款創(chuàng)新藥，突破原研藥封鎖并進(jìn)醫(yī)保。

但吊詭的是，它卻沒(méi)有抓住隨后十年中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展的快車(chē)道，反而被其后的百濟(jì)神州、信達(dá)、君實(shí)等biotech后發(fā)者超越。

公司近年最大的新聞來(lái)自于2024年末的新藥在美上市。12月18日，公司宣布其ALK抑制劑鹽酸恩沙替尼獲得FDA的批準(zhǔn)，用于 ALK 陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。盡管這是公司首個(gè)出海藥物，但市場(chǎng)整體反應(yīng)較為冷淡：消息當(dāng)天及次日，公司股價(jià)幾乎沒(méi)有浮動(dòng)表現(xiàn)。

相反，讓投資者們擔(dān)憂的是更多基本面的因素。“公司管線做的太慢，人才流失也嚴(yán)重。后續(xù)管線多但又沒(méi)什么特色，讓人摸不準(zhǔn)公司的重點(diǎn)。”一名關(guān)注貝達(dá)的投資人這樣評(píng)價(jià)公司的現(xiàn)狀。

最讓市場(chǎng)疑惑的，還是貝達(dá)在研發(fā)端的一些決策。去年春天，貝達(dá)被爆出大規(guī)模裁員，數(shù)百人離開(kāi)公司。其中研發(fā)部門(mén)的比例在60%左右。9月13日，公司董事、資深副總裁兼首席科學(xué)家王家炳又遞交了辭職報(bào)告。據(jù)知情人士透露，至此當(dāng)年的研發(fā)團(tuán)隊(duì)幾乎已經(jīng)完全“換血”。

其實(shí)，從2023年開(kāi)始，貝達(dá)的2023年年報(bào)顯示，貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)人員從2022年的647人下降到2023年的562人，下降比例為13.14%。公司的主要增長(zhǎng)依然靠EGFR-TKI的更新?lián)Q代來(lái)維持，從艾克替尼到貝伐替尼，但這個(gè)賽道在中國(guó)競(jìng)爭(zhēng)極為激烈。在這種情況下裁撤研發(fā)力量，無(wú)疑引發(fā)了一定的市場(chǎng)擔(dān)憂。

事實(shí)上，即使在貝達(dá)最輝煌的那幾年里，對(duì)研發(fā)的投入依然比較謹(jǐn)慎。一名知情人士透露，公司一個(gè)比較重大的失誤是沒(méi)有做出一款自己的PD-1。“實(shí)際早期是有立項(xiàng)的，但是公司為了節(jié)省研發(fā)支出，所以對(duì)于探索性的項(xiàng)目沒(méi)有太重視。”

無(wú)論P(yáng)D-1是否是轉(zhuǎn)折點(diǎn)，不可否認(rèn)的是：貝達(dá)已經(jīng)從曾經(jīng)的“創(chuàng)新藥第一股”，變得漸漸落后于百濟(jì)、信達(dá)等后來(lái)者。當(dāng)公司更傾向于用引進(jìn)代替自研，來(lái)充實(shí)自己的管線和業(yè)績(jī)，犧牲的則是上市速度，進(jìn)而影響商業(yè)化前景。

這一問(wèn)題也在困擾著如今的貝達(dá)。于是我們看到公司正苦苦維持自己的強(qiáng)項(xiàng)EGFR-TKI上的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)希望盡可能通過(guò)諸如鹽酸恩沙替尼等藥物延申創(chuàng)新管線品類。但效果上都不算太理想。

-01-

研發(fā)上的近路

貝達(dá)之所以被稱作“第一股”，是因?yàn)槠鸩教?，恰好趕上了中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展的第一波。

“早”體現(xiàn)在多個(gè)方面：從產(chǎn)品上，貝達(dá)在2011年就憑借第一代EGFR抑制劑?？颂婺幔黄屏肆_氏和阿斯利康的封鎖，成為第一款暢銷的國(guó)產(chǎn)小分子抗癌靶向藥；從人才上，三位創(chuàng)始人丁列明、張曉東和王印祥都是90年代的海歸博士，比大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)“海歸潮”提前了十多年。

可以說(shuō)，在那個(gè)“創(chuàng)新藥”還是生僻詞的年代，貝達(dá)吃到了先發(fā)紅利。?？颂婺嵘鲜形迥?，年銷售額就突破10億元，到2015年占總營(yíng)收高達(dá)99.81%。直到2016年談判后降價(jià)54%、2017年被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，市場(chǎng)增速才開(kāi)始進(jìn)入瓶頸期。

但這樣一款me too類產(chǎn)品，比起現(xiàn)在，當(dāng)時(shí)在研發(fā)難度上并不算太高。“那個(gè)時(shí)候的技術(shù)路徑相對(duì)來(lái)說(shuō)已經(jīng)比較清晰了，分子結(jié)構(gòu)也比較簡(jiǎn)單，和現(xiàn)在做創(chuàng)新藥的難度還是不太一樣。”上述投資人說(shuō)。因此，在他看來(lái)，說(shuō)貝達(dá)是一家以研發(fā)能力見(jiàn)長(zhǎng)的公司有些勉強(qiáng)。“核心團(tuán)隊(duì)的研發(fā)背景很強(qiáng)，但其它就還好。”但在當(dāng)時(shí)的中國(guó)，貝達(dá)絕 對(duì)是“前 無(wú)古人，后無(wú)來(lái)者”的number one.

2016年，貝達(dá)上市前夕，公司的在研新藥項(xiàng)目包括了6個(gè)國(guó)家一類二類新藥以及14個(gè)國(guó)家三類及四類仿制藥。即使是貝達(dá)這家在商業(yè)化上初見(jiàn)成效的公司，也感受到了極大壓力。2013-15年，公司的歸母凈利潤(rùn)分別為1.78億元、2.69億元、3.45億元，其中稅收優(yōu)惠及財(cái)政補(bǔ)貼政策就分別占了19%、16.13%、21.54%。

在這種情況下，公司選擇在研發(fā)上有所犧牲。“貝達(dá)想要在深圳創(chuàng)業(yè)板上市。做上市計(jì)劃的時(shí)候，財(cái)務(wù)給出的意見(jiàn)是在研發(fā)上減少支出，以保證公司利潤(rùn)。當(dāng)時(shí)公司一年的研發(fā)費(fèi)用大約是3000萬(wàn)左右，BD認(rèn)為用這個(gè)錢(qián)能買(mǎi)幾個(gè)項(xiàng)目回來(lái)。”

從后來(lái)招股書(shū)上顯示的在研管線來(lái)看，當(dāng)時(shí)剩下的核心管線依然集中在me-too類產(chǎn)品。比如用于銀屑病的鹽酸?？颂婺崛楦啵约癱-Met抑制劑和長(zhǎng)效GLP-1類似物。除此以外，管線被大量仿制藥所充斥，在當(dāng)時(shí)的時(shí)代下算是一種“逆向轉(zhuǎn)型”。

就在當(dāng)年，國(guó)內(nèi)已有25家公司在申請(qǐng)吉非替尼的仿制；申請(qǐng)仿制厄洛替尼的公司達(dá)28家。?？颂婺岬氖袌?chǎng)地位岌岌可危，而此時(shí)公司的研發(fā)卻為了上市目標(biāo)選擇抄了近路。這也為后期公司在研發(fā)上的后力不足埋下伏筆。

-02-

研發(fā)團(tuán)隊(duì)出走

對(duì)公司發(fā)展側(cè)重的意見(jiàn)不同，也導(dǎo)致了公司后來(lái)的分裂。

三名創(chuàng)始人本來(lái)的分工是：丁列明擔(dān)任董事長(zhǎng)，主管公司的經(jīng)營(yíng)；王印祥出任首席科學(xué)家，負(fù)責(zé)核心研發(fā)工作；張曉東則留在美國(guó)，負(fù)責(zé)國(guó)際合作。公司也因此分成了杭州團(tuán)隊(duì)和北京團(tuán)隊(duì)，分別由丁和王領(lǐng)導(dǎo)。

在他人眼里，丁列明交友甚廣，善于招攬人才，是企業(yè)管理不可或缺的角色。他最欣賞的企業(yè)家是李開(kāi)復(fù)，因?yàn)槔钍?ldquo;成功地把專業(yè)知識(shí)轉(zhuǎn)化成生產(chǎn)力的科技企業(yè)家典范”。相較而言，王印祥是更傳統(tǒng)的“科學(xué)家型”創(chuàng)業(yè)者。二者在公司發(fā)展早期截長(zhǎng)補(bǔ)短，但后期也因?yàn)槔砟畈煌值罁P(yáng)鑣。

2017年，王印祥因個(gè)人原因辭去貝達(dá)董事、總裁職務(wù)，創(chuàng)立專注于first-in-class產(chǎn)品的加科思。一同離開(kāi)的還有董事杜瑩和副總裁兼財(cái)務(wù)總監(jiān)徐素蘭，首席科學(xué)家胡邵京、首席醫(yī)學(xué)官田芬蘭、監(jiān)事胡云雁等七人。

研發(fā)團(tuán)隊(duì)的出走，讓貝達(dá)本就元?dú)獠蛔愕膭?chuàng)新管線出現(xiàn)斷檔，尤其是錯(cuò)過(guò)了當(dāng)時(shí)激烈的EGFR-TKI的三代大戰(zhàn)。在之后幾年里，貝達(dá)幾乎放棄了自研這條路，將希望寄托在了license in上。2017年，貝達(dá)藥業(yè)與天廣實(shí)達(dá)成合作，共同研發(fā)貝伐珠單抗ML60；2018年，貝達(dá)藥業(yè)引進(jìn)了益方生物的第三代EGFR抑制劑；2020年，貝達(dá)藥業(yè)從Agenus獲得后者PD-1單抗和CTLA-4單抗的相關(guān)權(quán)益。

同時(shí)，貝達(dá)在那幾年也在積極尋求并購(gòu)。僅2017年一年，公司就先后兩次通過(guò)股權(quán)收購(gòu)取得主要從事靶向新藥研發(fā)的卡南吉醫(yī)藥100%股權(quán)；隨后又以1500萬(wàn)美元的對(duì)價(jià)收購(gòu)美國(guó)Tyrogenex公司持有的Equinox Science50%股權(quán)，收購(gòu)?fù)瓿珊蟪钟蠩quinox 100%股權(quán)。

可以說(shuō)，公司把上市融到的錢(qián)都用在了“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”上。在多次官方發(fā)言中，公司都提到由于新藥研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)、不可預(yù)測(cè)因素較多，會(huì)影響公司前期投入的回收和經(jīng)濟(jì)效益的實(shí)現(xiàn)，言下之意是引進(jìn)模式更穩(wěn)妥。但是隨著集采的到來(lái)，競(jìng)爭(zhēng)和淘汰的輪盤(pán)加速旋轉(zhuǎn)，已有商業(yè)化產(chǎn)品供血不足，引進(jìn)模式又難以調(diào)動(dòng)資本想象力，曾經(jīng)穩(wěn)妥的道路也開(kāi)始搖搖欲墜。

-03-

本末倒置的資產(chǎn)運(yùn)作

即使biotech的確需要資本運(yùn)作，但無(wú)數(shù)例子已經(jīng)說(shuō)明了：不恰當(dāng)或不合時(shí)宜的運(yùn)作，會(huì)對(duì)研發(fā)本身產(chǎn)生妨害。

在貝達(dá)還未上市時(shí)，公司就開(kāi)始投資各種項(xiàng)目。2015年12月，參與投資杭州多禧生物科技有限公司。2014年10月25日，公司向美國(guó)Xcovery公司股權(quán)投資2000萬(wàn)美元，共同開(kāi)發(fā)新一代ALK抑制劑X-396，也就是后來(lái)的鹽酸恩沙替尼。

上市后，貝達(dá)的步伐越買(mǎi)越大。除了上述的收購(gòu)案例以外，2017年公司又先后參與投資杭州翰思生物醫(yī)藥有限公司和北京華昊中天生物技術(shù)有限公司。

即使到今天，貝達(dá)的質(zhì)押率也久高不下。截止2024年12月14日，貝達(dá)藥業(yè)整體質(zhì)押股份為5604.32萬(wàn)股，整體質(zhì)押占總股本之比為13.39%，累計(jì)質(zhì)押市值30.64億元。

這種運(yùn)作模式也產(chǎn)生了相應(yīng)的管理問(wèn)題，概括而言就是“讓人變得很被動(dòng)”。上述知情人士提到：當(dāng)時(shí)公司的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)沒(méi)有在股市最 好的時(shí)候減持出去，就是因?yàn)楣举|(zhì)押了很多股份，“大家都被變相地綁到了一起”。 

在這種情況下，研發(fā)和資本的關(guān)系已經(jīng)出現(xiàn)倒置：資本不僅沒(méi)有鼓勵(lì)研發(fā)，反而限制了研發(fā)的自由度。團(tuán)隊(duì)因利益而分裂后，貝達(dá)并沒(méi)有對(duì)近乎空白的研發(fā)側(cè)進(jìn)行補(bǔ)全，在追趕第三代EGFR-TKI時(shí)，貝達(dá)藥業(yè)放棄了還處于臨床Ⅰ期階段的自研管線，轉(zhuǎn)而選擇從益方生物引進(jìn)貝福替尼。

即使不討論后來(lái)貝達(dá)和益方之間陷入苦戰(zhàn)的專利官司，這一選擇也說(shuō)不上明智。在研發(fā)人員不足的情況下，貝達(dá)在第三代EGFR-TKI多條自研路線上被迫做出選擇，結(jié)果下注失敗。這一失敗促使公司選擇了外部引進(jìn)，但沒(méi)有考慮到貝福替尼差異化不足、上市節(jié)點(diǎn)較晚等事實(shí)。

事后分析，如果當(dāng)年貝達(dá)上市時(shí)可以在研發(fā)以外的業(yè)務(wù)上更加“收斂”，也許就不必在EGFR-TKI自研上被迫押注，從而造成遺憾；換個(gè)角度，如果公司在研發(fā)上更具冒險(xiǎn)精神，也許結(jié)果也不至于如此。

而貝達(dá)分出精力的外部投資，并沒(méi)有收回相應(yīng)的回報(bào)。其中最典型的就是對(duì)Xcovery投資：即使2014年就開(kāi)始砸錢(qián)，但等到貝達(dá)親手運(yùn)作恩沙替尼并著手商業(yè)化時(shí)，同類的塞瑞替尼和阿來(lái)替尼早已在中美兩地上市。

這也正是外部投資和引進(jìn)的吊詭之處：這種模式的出現(xiàn)，本身是為了追求快速補(bǔ)充管線的速度；但是將研發(fā)的自主權(quán)讓與他人后，隨機(jī)因素的干擾有時(shí)會(huì)讓結(jié)局適得其反。

但在整個(gè)醫(yī)藥寒冬的環(huán)境下，對(duì)宏觀環(huán)境和金融市場(chǎng)及其依賴的投注研發(fā)的創(chuàng)新藥公司，也在不斷掙扎中。貝達(dá)的“下沉”，在全行業(yè)的艱難前行中，讓人遺憾。當(dāng)初的那波紅利，足以支撐它不至于沉淪，但卻難以保證讓它走多遠(yuǎn)。