在全球范圍內，蛇咬傷一直是一個嚴峻的公共衛(wèi)生問題，尤其在熱帶和亞熱帶地區(qū)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年有超過 200 萬起蛇咬傷事件，導致約 10 萬人死亡，30 萬人終身殘疾。三指毒素（3FTx）是蛇毒中最 具毒性的一種成分，能夠引發(fā)嚴重的組織損傷和神經(jīng)毒性。傳統(tǒng)的治療方法主要依賴于從動物血清中提取的多克隆抗體，但這些抗體存在成本高、效果有限、副作用大等問題。如今，隨著人工智能技術的發(fā)展，這一局面有望得到改變。
2025 年 1 月 15 日，諾貝爾化學獎得主、華盛頓大學教授 David Baker 與丹麥技術大學的 Timothy P. Jenkins 教授等研究者在《Nature》雜志上發(fā)表了一篇題為 “De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins” 的研究論文。該研究利用人工智能技術，從頭設計出能夠中和蛇毒中致命毒素的蛋白質，為開發(fā)更安全、更有效的抗蛇毒療法帶來了新希望。
研究背景
蛇咬傷中毒是一種被忽視的熱帶病，每年奪走無數(shù)生命。三指毒素是蛇毒中的主要毒性成分，能夠與煙 堿型乙酰膽堿受體結合，導致神經(jīng)傳導受阻，引發(fā)肌肉癱瘓、呼吸衰竭等癥狀。傳統(tǒng)的抗蛇毒血清療法存在諸多問題，如生產(chǎn)成本高、冷鏈運輸要求嚴格、對某些毒素療效有限等。因此，開發(fā)一種新型、高效、低成本的抗蛇毒療法迫在眉睫。
研究方法
研究團隊采用了基于深度學習的 RFdiffusion 方法來設計能夠結合三指毒素家族中的短鏈和長鏈 α-神經(jīng)毒素以及細胞毒素的蛋白質。這些毒素都屬于 3FTx 家族。通過輸入毒素的結構信息，AI 模型生成了一系列可能的蛋白質設計。然后，利用 ProteinMPNN 進行序列設計，并在 AlphaFold2 初始猜測和 Rosetta 指標的基礎上對所得設計進行篩選，選擇最有希望的候選設計進行實驗表征。
圖示：3FTxs 的目標（圖源：論文）
研究成果
研究中設計的蛋白質在體外實驗中有效地中和了所有三個 3FTx 亞家族的毒素，并在體內實驗中保護小鼠免受致命神經(jīng)毒素的攻擊。具體來說：
圖示：3FTx 結合蛋白的實驗表征。（圖源：論文）
在小鼠實驗中，當研究人員將 AI 設計的蛋白質與蛇毒預混合后注射，所有注射了致命劑量蛇毒的小鼠均存活了下來。這不僅展示了 AI 在蛋白質設計中的巨大潛力，也為全球每年面臨蛇咬傷困境的人們帶來了新的希望。
圖示：體外與體內療效。（圖源：論文）
研究意義
這項研究的成果不僅為開發(fā)更有效、更穩(wěn)定且易于生產(chǎn)的抗蛇毒治療提供了科學依據(jù)，而且展示了計算設計在治療發(fā)現(xiàn)中的潛力，尤其是在資源有限的環(huán)境中，能夠顯著降低治療開發(fā)的成本和資源需求。此外，這種從頭設計的蛋白質方法避免了傳統(tǒng)抗蛇毒開發(fā)方法中的動物免疫步驟，減少了批次間的差異，并且可以通過微生物發(fā)酵策略低成本生產(chǎn)，這對于解決蛇咬傷這一被忽視的熱帶疾病具有重要意義。
未來展望
盡管這項研究取得了顯著的成果，但研究團隊也指出，由于蛇毒成分復雜，中和毒液的一種成分可能不足以防止致殘性傷害或挽救生命。因此，團隊的下一個目標是制造出多種蛋白結合劑來阻止最危險的毒蛇。此外，在可預見的未來，傳統(tǒng)抗蛇毒血清仍將是治療蛇咬傷的基礎，而來自這項研究的全新抗蛇毒蛋白最初或許可以用作補充劑或強化劑，以改善現(xiàn)有治療的有效性。
▲David Baker博士
這項研究不僅為蛇咬傷治療帶來了新的希望，也為其他疾病的治療提供了新的思路。隨著人工智能技術的不斷發(fā)展，我們有理由相信，未來將有更多的疾病能夠通過這種創(chuàng)新的方法得到更有效的治療。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x
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