新抗原（Neoantigen）源自腫瘤的特異性突變，是 T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的重要靶點(diǎn)。靶向新抗原的個(gè)性化癌癥疫苗（PCV）有可能引導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)朝向癌細(xì)胞特異性表位，從而提高靶向效力并降低脫靶免疫毒性。
此前的臨床研究已經(jīng)證明了個(gè)性化癌癥疫苗能夠針對預(yù)測出的新抗原產(chǎn)生循環(huán)免疫反應(yīng)。然而，此類反應(yīng)能否靶向癌癥驅(qū)動(dòng)突變、促使患者腫瘤被免疫系統(tǒng)識(shí)別并產(chǎn)生臨床療效，在很大程度上尚不清楚。
2025 年 2 月 5 日，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma（一種新抗原疫苗在腎細(xì)胞癌中激發(fā)了抗腫瘤免疫反應(yīng)）的研究論文。
在這項(xiàng) 1 期臨床試驗(yàn)中，9 例高危腎細(xì)胞癌患者接受了新抗原靶向的個(gè)性化癌癥疫苗治療，該疫苗由 BioNTech 公司開發(fā)。
結(jié)果顯示，疫苗在所有患者中都產(chǎn)生了抗腫瘤免疫反應(yīng)，盡管這些患者都具有癌癥復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，但在超過 3 年（40個(gè)月）的研究期間沒有一個(gè)人出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，突顯了個(gè)性化癌癥疫苗作為腎細(xì)胞癌有效輔助治療的前景。
腎細(xì)胞癌（RCC）是一種常見癌癥類型，其腫瘤突變負(fù)荷相對較低，具有明確的癌癥驅(qū)動(dòng)突變。腎細(xì)胞癌在很大程度上代表了突變負(fù)荷較低的腫瘤。
基于免疫的療法在腎細(xì)胞癌中可能有效，這從傳統(tǒng)免疫療法（基于細(xì)胞因子）和現(xiàn)代免疫療法（基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑）已被證實(shí)的抗腫瘤活性中可見一斑。盡管新抗原可能代表腎細(xì)胞癌中的一類 T 細(xì)胞靶抗原，但在該疾病中，新抗原數(shù)量的增多并未與對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)性增強(qiáng)相關(guān)聯(lián)。這與突變負(fù)荷高的惡性腫瘤（例如黑色素瘤、肺癌或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型結(jié)直腸癌）形成鮮明對比。
在腎細(xì)胞癌的輔助治療中，一項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)顯示，使用帕博利珠單抗的患者無病生存期和總生存期均有所改善；然而，許多患者仍出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。此外，另外三項(xiàng)關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（包括阿特珠單抗、納武單抗以及納武單抗聯(lián)合伊匹單抗）的輔助治療和圍手術(shù)期的 3 期臨床試驗(yàn)均未在輔助治療中顯示出任何臨床獲益。
因此，對于高危、已進(jìn)行手術(shù)切除治療的腎細(xì)胞癌患者，術(shù)后改善預(yù)后的臨床需求仍十分迫切。
總體而言，腎細(xì)胞癌（RCC）的低突變負(fù)荷、明確的癌癥驅(qū)動(dòng)突變、免疫治療有效的現(xiàn)有信號以及持續(xù)存在的未滿足臨床需求，意味著 RCC 是研究個(gè)性化癌癥疫苗輔助治療作用的理想疾病模型。此外，對腎細(xì)胞癌開展的疫苗研究中，對自體全腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)抗原肽或含單一新抗原肽進(jìn)行了評估，這為研究針對該疾病中多表位、新抗原靶向的個(gè)性化癌癥疫苗奠定了基礎(chǔ)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)研究者發(fā)起的針對高危、完全切除的腎細(xì)胞癌（III期或IV期）的基于多肽的、新抗原靶向的個(gè)性化癌癥疫苗 1 期臨床試驗(yàn)，并對治療后的免疫活性進(jìn)行了全面分析。
參與臨床試驗(yàn)的 9 例患者（5例患者聯(lián)合伊匹單抗治療，4例患者只接受癌癥疫苗治療）的術(shù)后中位隨訪時(shí)間為 40.2 個(gè)月，均無腎細(xì)胞癌復(fù)發(fā)，且未觀察到劑量限制性毒性。
所有患者均對個(gè)性化癌癥疫苗抗原產(chǎn)生了 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)，包括對 VHL、PBRM1、BAP1、KDM5C 和 PIK3CA 等腎細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)突變的免疫反應(yīng)。接種個(gè)性化癌癥疫苗后，外周 T 細(xì)胞克隆出現(xiàn)了持久擴(kuò)增（增加了166倍）。此外，在 9 名患者中有 7 名檢測到了針對自身腫瘤的 T 細(xì)胞反應(yīng)。
這些研究結(jié)果表明，在高危腎細(xì)胞癌中，針對新抗原的個(gè)性化癌癥疫苗具有高度免疫原性，能夠靶向關(guān)鍵的癌癥驅(qū)動(dòng)突變，并能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些觀察結(jié)果，再加上所有 9 名接種個(gè)性化癌癥疫苗的患者均未出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，突顯了個(gè)性化癌癥疫苗作為腎細(xì)胞癌有效輔助治療的前景。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08507-5
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