血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指腦毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，僅允許特定類型的分子從血流進入大腦神經(jīng)元和其他周圍細胞。
血腦屏障的存在，對于阻止有害物質(zhì)由血液進入大腦具有重要意義，但這也同時阻止了絕大部分小分子和大分子藥物（例如多肽，蛋白質(zhì)和核酸）的轉(zhuǎn)移，嚴重限制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ɡ缟窠?jīng)退行性疾病、腦腫瘤，腦部感染和中風(fēng)等）的治療。
嗅上皮（Olfactory Epithelium，OE）是位于鼻腔上部的黏膜組織，既是嗅覺感受器，也是嗅腦屏障最重要的組成部分，充當著中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）與外部世界之間的界面。通過嗅上皮（OE）的鼻腔給藥，作為一種非侵入性方法，能夠繞過血腦屏障，實現(xiàn)直接向大腦遞送治療藥物，然而，這一方法受到了嗅上皮（OE）的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和吸收局限性的限制。
2025年2月5日，新加坡國立大學(xué)沈浩晟博士、 Matthew Wook Chang 教授等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery 的研究論文。
該研究鑒定了一株對嗅上皮（OE）具有天然高親和力的共生菌株——植物乳桿菌 WCFS1（簡稱為Lp），并將其改造為大腦內(nèi)藥物遞送載體。經(jīng)鼻腔給藥后，Lp 在嗅上皮（OE）內(nèi)釋放特定的有效載荷分子，隨后在大腦內(nèi)轉(zhuǎn)運和積累。
研究團隊進一步改造出了能夠分泌三種調(diào)節(jié)食欲的激素的 Lp 基因工程菌，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，該基因工程菌經(jīng)鼻腔給藥后，顯著減輕了肥胖相關(guān)癥狀，肥胖小鼠表現(xiàn)出食欲下降、體重增加減少、葡萄糖代謝改善和脂肪沉積減少。這些結(jié)果證明了 Lp 作為鼻腔內(nèi)藥物遞送載體的能力，強調(diào)了其在腦靶向治療方面的潛在應(yīng)用。
論文第一作者沈浩晟博士
沈浩晟，2016 年本科畢業(yè)于南開大學(xué)，2021年博士畢業(yè)于新加坡國立大學(xué)，現(xiàn)為新加坡國立大學(xué) Graduate Research Fellow。
嗅上皮（OE）是鼻腔與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的重要連接，構(gòu)成了嗅覺通路，其軸突穿過篩板，篩板將鼻腔與大腦隔開來。嗅上皮（OE）這些獨特的解剖特性使鼻腔給藥策略能夠?qū)⑺幬锿ㄟ^嗅上皮轉(zhuǎn)運到大腦的嗅球（OB）。隨后，這些物質(zhì)通過腦間質(zhì)液或腦脊液的大量流動傳播到大腦的各個區(qū)域，從而有助于產(chǎn)生更廣泛的治療效果。
多項臨床和臨床前研究已表明，鼻內(nèi)給藥用于治療包括腦腫瘤、代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的多種疾病是可行的。這些研究共同表明，通過鼻腔給藥的藥物在腦部顯示出顯著更高的生物利用度，避免了肝臟的首關(guān)代謝（first-pass metabolism），并減少了全身副作用。
盡管鼻-腦給藥途徑有諸多益處，但在遞送劑量方面存在局限性，并且需要更高的給藥效率。
首先，嗅上皮（OE）是人體鼻腔內(nèi)一個面積較小的區(qū)域，約為 5 平方厘米，占鼻腔總表面積的 3%，與口服、靜脈注射和皮下注射等其他給藥途徑相比，這種較小的表面積極大地限制了鼻腔給藥所能容納的藥物量。
其次，通過嗅上皮（OE）給藥的最大劑量限制在 25-200 微升。盡管鼻腔的總體積約為 6 立方厘米，但大多數(shù)經(jīng)鼻腔給藥的藥物會被呼吸上皮吸收并轉(zhuǎn)運至循環(huán)系統(tǒng)，從而減少了到達大腦的藥物量。
第三，鼻腔內(nèi)的黏液纖毛清除作用以及酶的降解作用會進一步降低藥物的療效。
最后，嗅上皮（OE）位于鼻腔頂部，需要患者在給藥期間和給藥后保持倒置的姿勢，這給操作帶來了挑戰(zhàn)和不便。
為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，研究團隊假設(shè)鼻腔內(nèi)的共生菌有可能作為向嗅上皮（OE）和大腦進行精準治療的遞送載體。
鼻腔作為對外暴露的關(guān)鍵界面，棲息著種類繁多的微生物，是呼吸系統(tǒng)中微生物群落最密集的部位。之前的研究揭示了微生物組-大腦信號軸的存在，它在胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間形成了雙向連接。與腸道微生物群相比，鼻腔內(nèi)的微生物，尤其是嗅黏膜中的微生物，與大腦在位置上更為接近，通過代謝物的交換，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有更密切的相互作用。
在此基礎(chǔ)上，研究團隊認為，可以開發(fā)出一種定位于嗅上皮（OE）的細菌菌株，并將其用作治療性遞送載體，通過鼻內(nèi)給藥靶向大腦。通過在嗅上皮（OE）上的靶向定位，這種細菌菌株能夠?qū)⒅委熕幬锞珳实貙?dǎo)向嗅上皮（OE），并通過持續(xù)分泌治療藥物提供持久的治療效果。
為了驗證上述假設(shè)，研究團隊的目標是識別并表征一種與嗅上皮（OE）特異性結(jié)合的共生微生物，并利用肥胖作為模型疾病，對該微生物進行改造，使其能夠在鼻腔內(nèi)遞送治療藥物。
肥胖主要是由于食物攝入（熱量攝入）過多而形成的，控制食欲仍是治療肥胖最有效的方法。調(diào)節(jié)食欲的激素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在維持能量平衡方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，在肥胖的背景下，個體往往會對內(nèi)源性和全身性給予的調(diào)節(jié)食欲的激素產(chǎn)生顯著的外周抵抗，這主要是由于轉(zhuǎn)運體飽和以及血腦屏障帶來的低通過性所致。而通過腦室內(nèi)給藥直接提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的激素水平，以避開外周阻力，已在肥胖動物身上顯示出能迅速減少食物攝入量和體重。
鼻腔給藥提供了一種非侵入性的方法，可將調(diào)節(jié)食欲的激素直接引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其成為控制食欲的一種潛在途徑。然而，這種方法需要一個復(fù)雜的給藥策略，以將藥物遞送至目標組織，從而將進入血液循環(huán)系統(tǒng)的藥物損失降到最低。此外，這些激素的半衰期較短，這就需要頻繁給藥?？紤]到這些挑戰(zhàn)，可以對一種與嗅上皮有親和力的共生菌株進行改造，使其能夠持續(xù)向嗅覺上皮直接釋放激素。
在這項最新研究中，研究團隊篩選并鑒定了一種口腔共生的植物乳桿菌（簡稱為Lp），其通過表面的寡肽底物結(jié)合蛋白（OppA）識別并結(jié)合僅存在于嗅覺上皮（OE）的N-乙酰硫酸乙酰肝素（NaHS）。
為了驗證這一策略，研究團隊使用異硫氰酸熒光素（FITC）作為示蹤劑，以觀察 Lp 促進的鼻腔給藥情況。在小鼠體內(nèi)，經(jīng)鼻腔給藥后，F(xiàn)ITC 標記的 Lp 在嗅上皮（OE）中表現(xiàn)出特異性定位，導(dǎo)致FITC逐漸釋放并在嗅球（OB）中逐漸積累。
在確認 FITC 被成功遞送后，研究團隊評估了 Lp 遞送治療藥物的潛力，研究團隊對 Lp 進行了改造，使其能夠分泌三種調(diào)節(jié)食欲的激素：瘦素（Leptin）、α-黑素細胞刺激素（α-MSH）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）。
結(jié)果顯示，在高脂飲食的小鼠中給予這種經(jīng)過改造的 Lp，能夠顯著降低小鼠的體重增加，改善了脂肪沉積，并改善了葡萄糖代謝。
研究團隊進一步比較了 Lp 與重組瘦素（r-Lep）在預(yù)防小鼠肥胖方面的功效，采用了每日給藥和隔日給藥兩種方案。在每日給藥的情況下，二者效果相當，而在隔日給藥的較低頻率給藥情況下，經(jīng)過基因工程改造的 Lp 使得瘦素在嗅上皮（OE）中持續(xù)存在，并且相比于重組瘦素（r-Lep），在預(yù)防肥胖方面有顯著改善，表現(xiàn)出更好的食欲抑制、體重維持和葡萄糖代謝。
值得一提的是，2 月 6 日，Cell 子刊 Cell Systerms 發(fā)表了來自西班牙龐培法布拉大學(xué)的題為：Synthetically programmed antioxidant delivery by a domesticated skin commensal 的研究論文。
該研究將痤瘡皮膚桿菌（Cutibacterium acnes）為用于疾病治療的遞送系統(tǒng)，使其產(chǎn)生并分泌抗氧化劑的菌株，能夠在紫外線應(yīng)激模型中減輕氧化應(yīng)激。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00046-7
https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(25)00002-X
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