亨廷頓病（Huntington's disease，HD），也叫做亨廷頓舞蹈癥，是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，多在成年期發(fā)病，病情持續(xù)惡化，目前尚無(wú)有效的疾病修正療法。
亨廷頓病是由亨廷頓蛋白基因（HTT）1 號(hào)外顯子中 CAG 重復(fù)序列的擴(kuò)增引起的，該擴(kuò)增編碼了一個(gè)延長(zhǎng)的多聚谷氨酰胺（polyQ）重復(fù)序列。亨廷頓病患者具有 ≥ 40 次 CAG 重復(fù)，且重復(fù)越多，越早出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀。亨廷頓病的神經(jīng)病理學(xué)特征是紋狀體中型棘突神經(jīng)元（MSN）的選擇性大量變性，皮質(zhì)錐體神經(jīng)元（CPN）較輕程度變性，同時(shí)伴有星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。其另一個(gè)病理特征是突變型亨廷頓蛋白（mHTT）聚集體在受影響的神經(jīng)元中積聚。亨廷頓病的修飾基因包括錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因，但它們與神經(jīng)元發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)仍不清楚。
2025年2月11日，加州大學(xué)洛杉磯分校楊向東教授團(tuán)隊(duì)（王楠、張莎莎等人為第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice 的研究論文。
該研究揭示了錯(cuò)配修復(fù)基因 Msh3 和 Pms1 在亨廷頓病小鼠模型強(qiáng)烈驅(qū)動(dòng)了紋狀體和皮層神經(jīng)元中 CAG 重復(fù)的快速擴(kuò)增，進(jìn)而導(dǎo)致選擇性病理，而敲除這兩種基因能夠顯著緩解 CAG 擴(kuò)增速率，改善亨廷頓病小鼠的病理和運(yùn)動(dòng)缺陷。
亨廷頓病小鼠遺傳模型，包括攜帶擴(kuò)展且不間斷 CAG 重復(fù)序列的鼠源性亨廷頓蛋白基因（Htt）敲入小鼠和攜帶人類(lèi)突變亨廷頓蛋白基因（mHTT）細(xì)菌人工染色體的轉(zhuǎn)基因小鼠，均表現(xiàn)出一組以紋狀體選擇性為特征的表型，包括體細(xì)胞突變 CAG 重復(fù)序列的擴(kuò)展、轉(zhuǎn)錄組失調(diào)、mHTT 蛋白核內(nèi)包涵體以及神經(jīng)纖維網(wǎng)聚集物。
但目前尚不清楚在亨廷頓病模型或患者中，突變型亨廷頓蛋白基因（mHTT）的 CAG 重復(fù)擴(kuò)增是如何導(dǎo)致選擇性神經(jīng)元發(fā)病的。
全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已確定了 10 個(gè)顯著影響亨廷頓癥發(fā)病或進(jìn)展的基因位點(diǎn)，其中 6 個(gè)基因位點(diǎn)包含 4 個(gè)錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因（MSH3、MLH1、PMS1 和 PMS2）以及另外 2 個(gè) DNA 修復(fù)基因（FAN1 和 LIG1）。
然而，在亨廷頓病模型中，全基因組關(guān)聯(lián)研究/錯(cuò)配修復(fù)基因調(diào)節(jié)發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)、疾病抑制的程度以及靶向這些基因的長(zhǎng)期安全性和有效性，仍不清楚。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)評(píng)估 9 個(gè)亨廷頓病全基因組關(guān)聯(lián)研究/錯(cuò)配修復(fù)（GWAS/MMR）基因的敲除（KO）等位基因，來(lái)探究它們對(duì)亨廷頓病小鼠模型（Q140 KI）的分子、病理和行為表型的改變情況，該模型在內(nèi)源性小鼠亨廷頓蛋白基因（Htt）中具有 140 個(gè) CAG 重復(fù)。
在此，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)攜帶 140 次 CAG 重復(fù)序列（Q140）的突變型亨廷頓蛋白基因（mHtt）小鼠模型進(jìn)行了研究，以評(píng)估 9 個(gè)亨廷頓病全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）/錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因?qū)嗤㈩D病小鼠模型的分子、病理和行為表型的改變情況
研究結(jié)果顯示，Msh3 和 Pms1 是亨廷頓病易感神經(jīng)元中 CAG 擴(kuò)增的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，這兩個(gè)錯(cuò)配修復(fù)基因的敲除，會(huì)強(qiáng)烈挽救紋狀體中型棘突神經(jīng)元（MSN）早期發(fā)病和皮層神經(jīng)元晚期發(fā)病的表型：體細(xì)胞 CAG 重復(fù)擴(kuò)增、轉(zhuǎn)錄組失調(diào)和突變型亨廷頓蛋白（mHtt）聚集。而錯(cuò)配修復(fù)基因 Msh2 和 Mlh1 的敲除則會(huì)中等程度挽救這些表型。
Msh3 缺失可改善 Q140 神經(jīng)元的開(kāi)放染色質(zhì)失調(diào)。從機(jī)制上講，中型棘突神經(jīng)元（MSN）中 mHtt 基因 的 CAG 重復(fù)序列的快速線(xiàn)性擴(kuò)增速率（每月 8.8 個(gè)重復(fù)）因錯(cuò)配修復(fù)的突變而大幅降低或停止。Msh3 或 Pms1 缺失通過(guò)將體細(xì)胞 MSN 的 CAG 長(zhǎng)度保持在 150 個(gè)重復(fù)以下來(lái)防止 mHtt 的聚集。重要的是，Msh3 缺失可糾正亨廷頓病小鼠模型的突觸、星形膠質(zhì)細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)缺陷。
總的來(lái)說(shuō)，該研究系統(tǒng)性闡明了錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因在亨廷頓病病理中的核心作用，首次揭示了 MMR 基因通過(guò)調(diào)控體細(xì)胞 CAG 擴(kuò)增速率，直接導(dǎo)致神經(jīng)元的脆弱性，發(fā)現(xiàn)了 Msh3 和 Pms1 是亨廷頓病的潛在治療靶點(diǎn)，抑制其功能可延緩亨廷頓病疾病進(jìn)展。還發(fā)現(xiàn)了 CAG 長(zhǎng)度閾值（150 次重復(fù)）可作為評(píng)估治療效果的生物標(biāo)志物。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00100-X
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