1月15日，諾貝爾化學(xué)獎得主 David Baker 教授和他的團隊在《Nature》上發(fā)表了一項重磅成果。研究發(fā)現(xiàn)，利用 AI 從頭設(shè)計的蛋白質(zhì)，居然能對抗眼鏡蛇、蝰蛇等毒蛇毒液里毒素的致命傷害！這一成果很可能為新一代蛇咬傷治療方法打下基礎(chǔ)。
蛇咬傷一直是被大家忽視，但危害極大的熱帶疾病。每年，都有超過 10 萬人因蛇咬傷失去生命。然而一百多年過去了，蛇咬傷的治療手段幾乎沒什么變化。目前，大多數(shù)治療用的是從馬、羊血清里提取的抗體。給這些動物反復(fù)注射少量毒蛇毒液，它們就會慢慢產(chǎn)生對蛇毒的免疫力，體內(nèi)也就有了能對抗蛇毒的特異性抗體。不過，這些抗蛇毒血清的安全性和有效性參差不齊，而且必須由專業(yè)人員在診所操作，使用起來很受限制。
2022 年底，David Baker 教授的實驗室發(fā)布了一個叫 RFdiffusion 的工具，直接顛覆了蛋白設(shè)計領(lǐng)域。但當(dāng)時，團隊壓根沒想著用它來研發(fā)蛇咬傷的治療方法。RFdiffusion 是受到 DALL-E、Midjourney 這些圖像生成 AI 工具的啟發(fā)做出來的，它特別擅長設(shè)計能和靶蛋白緊密結(jié)合的小蛋白，像那些和癌癥、自身免疫性疾病相關(guān)的蛋白都不在話下。
Baker 教授實驗室的生物化學(xué)家 Susana Vázquez Torres 一直關(guān)注被忽視疾病的治療。她就琢磨，RFdiffusion 能不能用來改進蛇咬傷的治療呢？蛇毒里有好多蛋白質(zhì)毒素，其中三指毒素（3FTx）毒性超強。它能引發(fā)各種嚴(yán)重問題，比如讓組織嚴(yán)重受損，抑制煙 堿型乙酰膽堿受體，進而產(chǎn)生能致命的神經(jīng)毒性。α- 神經(jīng)毒素是三指毒素里很關(guān)鍵的一類，細(xì)胞毒素也屬于三指毒素家族，它能發(fā)揮細(xì)胞毒性，破壞磷脂膜穩(wěn)定，讓局部組織受傷。
3FTx結(jié)合蛋白的實驗表征（來源：Nature）
Vázquez Torres、Baker 教授和團隊成員想用 RFdiffusion 設(shè)計出 “迷你結(jié)合劑”，讓它們精準(zhǔn)識別并結(jié)合毒蛇產(chǎn)生的三種毒素 —— 短鏈 α- 神經(jīng)毒素、長鏈 α- 神經(jīng)毒素和細(xì)胞毒素的關(guān)鍵部位。結(jié)果，每種毒素只設(shè)計篩選了幾十種蛋白質(zhì)，他們就找到了能和蛇毒毒素緊緊結(jié)合的 “迷你結(jié)合劑”。Vázquez Torres 忍不住感嘆：“這也太神奇了！”
體外及體內(nèi)療效（來源：Nature）
后續(xù)，研究人員在實驗室培養(yǎng)的細(xì)胞上做了更多實驗，發(fā)現(xiàn)這些 “迷你結(jié)合劑” 真能中和毒液成分。他們選了兩種 “迷你結(jié)合劑”，先和靶向毒素混合，再給小鼠注射致死劑量的混合物，小鼠居然沒事！在更貼近真實蛇咬傷場景的實驗里，給動物注射致命劑量毒素 15 分鐘后，再用上這兩種 “迷你結(jié)合劑”，所有動物都活了下來。Vázquez Torres 興奮地說：“這可能是我科研生涯里最酷的實驗結(jié)果了！”
雖說把 AI 設(shè)計的蛋白質(zhì)變成真正有效的蛇咬傷治療方法還得走很長的路，但這類潛在療法優(yōu)點不少。AI 設(shè)計的 “迷你結(jié)合劑” 穩(wěn)定性特別好，要是開發(fā)成療法，說不定都不用冷藏保存；而且用工業(yè)發(fā)酵罐里的細(xì)菌就能低成本生產(chǎn)。
不過，Vázquez Torres 他們這次研究針對的毒素，只是毒蛇毒液里的一小部分。Vázquez Torres 認(rèn)為，以后有效的抗蛇毒療法，應(yīng)該是基于 “迷你結(jié)合劑” 的雞尾酒療法。目前，Baker 教授團隊正在研究怎么把 AI 設(shè)計的抗蛇毒療法推進到臨床試驗階段。但和癌癥、自身免疫性疾病比起來，給這類疾病研究融資難度更大。
這項新研究還有個重大意義，它證明了機器學(xué)習(xí)能大大加快計算蛋白設(shè)計領(lǐng)域的發(fā)展。以前，有些難題可能要花幾個月、幾年才能解決，有的甚至根本做不出來，現(xiàn)在有了 AI，幾秒鐘就能搞定！
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x
https://www.nature.com/articles/d41586-025-00133-z
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