STTT：上海九院賈仁兵/葛盛芳/許詩瓊團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)總結(jié)癌癥中的乳酸和乳酸化修飾

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作者：王聰來源：生物世界

2025-02-17

2025年2月12日，賈仁兵等人在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表綜述，闡述乳酸和乳酸化在癌癥中的多方面作用及靶向治療策略。

乳酸分泌被廣泛認(rèn)為是癌癥的一個(gè)典型代謝特征，通常被稱為 Warburg 效應(yīng)。這種現(xiàn)象描述了癌細(xì)胞傾向于選擇糖酵解來獲取能量，即便在有氧的情況下也是如此，從而導(dǎo)致乳酸生成量增加。近期的研究不僅證實(shí)了這一認(rèn)識，還進(jìn)一步探究了乳酸在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的作用，突顯了其作為細(xì)胞代謝副產(chǎn)物之外的多方面貢獻(xiàn)。

異常的乳酸相關(guān)代謝會促使腫瘤發(fā)展。乳酸代謝以及由乳酸誘導(dǎo)的異常葡萄糖和脂肪酸代謝描繪了腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的代謝演變，這與腫瘤的發(fā)展進(jìn)程相協(xié)調(diào)。

在腫瘤細(xì)胞的背景下，乳酸穿梭（缺氧和有氧腫瘤區(qū)域之間的乳酸交換）在腫瘤監(jiān)測以及對不斷變化的代謝條件的適應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，乳酸還會影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)的和細(xì)胞外的信號傳導(dǎo)通路，凸顯了其對癌細(xì)胞行為以及對治療反應(yīng)的影響。

乳酸研究的一個(gè)重要里程碑是乳酸化（lactylation，也叫做乳?；┻@一翻譯后修飾的發(fā)現(xiàn)，它突顯了代謝與表觀遺傳學(xué)之間的交叉。乳酸化不僅限于組蛋白，還擴(kuò)展到非組蛋白，從而影響多種細(xì)胞過程。這種改變增強(qiáng)了代謝狀態(tài)與表觀遺傳調(diào)控之間的相互作用，加速了腫瘤的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移以及耐藥性的形成。乳酸誘導(dǎo)的乳酸化通過多種分子機(jī)制和信號通路發(fā)揮作用，常常與其他表觀遺傳修飾相互交叉，從而促進(jìn)惡性表型。

關(guān)于乳酸的研究如此之多，急需進(jìn)一步的概括和總結(jié)。

2025年2月12日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院賈仁兵、葛盛芳、許詩瓊等人在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Lactate and lactylation in cancer 的研究論文。

該綜述強(qiáng)調(diào)了乳酸在腫瘤進(jìn)展中的重要性，并提供了有關(guān)針對乳酸代謝弱點(diǎn)的潛在治療策略的寶貴見解，突出了癌癥治療中的致命弱點(diǎn)（阿喀琉斯之踵）。

致命弱點(diǎn)

大量證據(jù)表明，乳酸（lactate）在生理和病理?xiàng)l件下對細(xì)胞分化和命運(yùn)調(diào)控有著多樣且顯著的影響，尤其是在癌癥等復(fù)雜狀況中。

具體而言，乳酸已被證實(shí)通過其對不同細(xì)胞群的影響，在塑造腫瘤微環(huán)境（TME）方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，乳酸會影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，增強(qiáng)乳酸穿梭過程，提高對氧化應(yīng)激的抵抗力，并促進(jìn)乳酸化修飾（lactylation）。在各種細(xì)胞群體中，乳酸與免疫細(xì)胞之間的相互作用控制著諸如細(xì)胞分化、免疫反應(yīng)、免疫監(jiān)視以及治療效果等過程。此外，乳酸與基質(zhì)/內(nèi)皮細(xì)胞之間的交流有助于基底膜（BM）重塑、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、代謝重編程、血管生成以及耐藥性的形成。

乳酸生成和運(yùn)輸，特別是通過乳酸脫氫酶（LDH）和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCT），在癌癥治療方面已展現(xiàn)出希望。靶向乳酸脫氫酶（LDH）和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCT）的抑制劑既可作為腫瘤抑制劑，又能增強(qiáng)免疫療法的效果，與免疫療法聯(lián)合使用時(shí)會產(chǎn)生協(xié)同治療效果。

乳酸生成和運(yùn)輸