肝臟是人體的重要器官，它有著許多重要功能，包括代謝營(yíng)養(yǎng)、儲(chǔ)存能量、調(diào)控血糖水平，還在排毒和清除有害成分和藥物方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
肝癌是世界上最致命的癌癥之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。肝癌的發(fā)病人數(shù)位居所有癌癥的第六位，肝癌的死亡人數(shù)則高居所有癌癥的第三位。而我國(guó)是肝癌第一大國(guó)，每年肝癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均占據(jù)全世界近一半。值得注意的是，肥胖、飲酒和肝炎病毒感染均與肝癌發(fā)病高度相關(guān)。早期診斷和適當(dāng)?shù)闹委煵呗允歉纳聘伟┲委煹年P(guān)鍵。
其中，肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的肝癌類型，占原發(fā)性肝癌的90%，是一種侵襲性惡性腫瘤，由于早期診斷困難，病情進(jìn)展快，大部分患者確診時(shí)已進(jìn)展到中晚期，幾乎沒(méi)有有效的治療選擇，5年生存率僅15-18%左右。
癌細(xì)胞就像“變色龍”，它們能夠完全改變自己的新陳代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)持續(xù)生長(zhǎng)。而最近，瑞士巴塞爾大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，高水平的氨基酸——精氨酸，驅(qū)動(dòng)代謝重編程，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究為改善肝癌治療提供了新的途徑。
該研究以：Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39 為題，于2023年10月6日發(fā)表在了國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上。
癌癥是一種代謝疾病
在過(guò)去的十年里，科學(xué)家們?cè)诶斫獍┌Y的多個(gè)方面取得了許多重要進(jìn)展。歷史上，癌癥一直被視為一種細(xì)胞增殖紊亂。
然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，癌癥是一種代謝性疾病。換句話說(shuō)，當(dāng)細(xì)胞重啟其代謝以允許不受控的細(xì)胞增殖時(shí)，癌癥就出現(xiàn)了。
那么，細(xì)胞是如何改變其代謝的，這種代謝的改變又是如何反過(guò)來(lái)導(dǎo)致腫瘤形成的呢？
在這項(xiàng)發(fā)表于 Cell 的論文中，巴塞爾大學(xué)的 Michael Hall 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了肝癌細(xì)胞代謝重啟的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。
精氨酸在肝癌中的積累
健康的肝細(xì)胞在轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞時(shí)會(huì)逐漸改變它們的行為。它們重編程新陳代謝，以盡可能快地生長(zhǎng)，例如，它們消耗的葡萄糖比正常細(xì)胞多得多，并增強(qiáng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入。
該論文的第一作者 Dirk Mossmann 博士表示：我們檢查了來(lái)自小鼠和病人的肝細(xì)胞癌樣本，發(fā)現(xiàn)其中精氨酸水平顯著升高，然而，癌細(xì)胞實(shí)際上較少產(chǎn)生，甚至不產(chǎn)生這種氨基酸。癌細(xì)胞是通過(guò)增加對(duì)精氨酸的攝入和抑制對(duì)精氨酸的消耗來(lái)積累高水平的精氨酸。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，高水平的精氨酸對(duì)腫瘤的發(fā)展是必要的，且獨(dú)立于其在蛋白質(zhì)合成中的作用。
這些發(fā)現(xiàn)引出了一個(gè)新的問(wèn)題——精氨酸是如何導(dǎo)致腫瘤形成的？
精氨酸在腫瘤生長(zhǎng)中的作用
該研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的精氨酸與特定因子結(jié)合，通過(guò)調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)觸發(fā)代謝重編程以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。在這種代謝重編程下，腫瘤細(xì)胞恢復(fù)到未分化的胚胎細(xì)胞狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，它們可以無(wú)限分裂。
除此之外，腫瘤細(xì)胞還以另一種方式受益于增加的精氨酸攝取。我們的免疫細(xì)胞依賴精氨酸來(lái)正常運(yùn)作，因此，腫瘤對(duì)精氨酸的攝取有助于腫瘤細(xì)胞逃離免疫系統(tǒng)。
具體來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸水平在小鼠和人類肝細(xì)胞癌（HCC）中升高，腫瘤細(xì)胞積累高水平的精氨酸是由于對(duì)精氨酸的攝取增加，以及精氨酸向多胺轉(zhuǎn)化減少。重要的是，高水平的精氨酸通過(guò)進(jìn)一步的代謝重編程（包括葡萄糖、氨基酸、核苷酸和脂肪酸代謝的變化）促進(jìn)腫瘤形成。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，精氨酸通過(guò)結(jié)合RNA結(jié)合基序蛋白39（RBM39）來(lái)調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)。RBM39介導(dǎo)的天冬酰胺合成上調(diào)導(dǎo)致精氨酸攝取增強(qiáng)，這形成一個(gè)正反饋循環(huán)，以維持高水平的精氨酸和致癌代謝。
因此，精氨酸是一種第二信使樣分子，它可以重新編程新陳代謝以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。
這些發(fā)現(xiàn)對(duì)肝癌診療的影響
精氨酸在促進(jìn)致癌代謝中的作用能否被用于癌癥的診斷和治療？
研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的治療策略——靶向癌癥特異性精氨酸結(jié)合因子（例如RBM39），而不是而不是去消耗精氨酸。從而避免對(duì)T細(xì)胞的不良副作用（T細(xì)胞需要精氨酸來(lái)激活）。
研究團(tuán)隊(duì)使用Indisulam來(lái)治療肝細(xì)胞癌，這是一種碳酸酐酶抑制劑，能夠特異性降解RBM39，結(jié)果顯示，Indisulam能夠誘導(dǎo)RBM39降解并防止代謝重編程。通過(guò)這一途徑，可以避免降低整體精氨酸水平帶來(lái)的對(duì)免疫系統(tǒng)的副作用，
此外，代謝的改變，例如精氨酸水平增加，還可以作為早期檢測(cè)癌癥的生物標(biāo)志物，這對(duì)成功治療癌癥和患者的生存至關(guān)重要。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)在小鼠、細(xì)胞以及肝細(xì)胞癌患者來(lái)源的類器官中的研究表明，精氨酸通過(guò)與RBM39的結(jié)合重新編程肝細(xì)胞癌中的代謝，這一發(fā)現(xiàn)為肝癌的早期診斷提供了新的生物標(biāo)志物，也為肝癌治療帶來(lái)了新靶點(diǎn)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01032-2
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