2025年2月13日，百時美施貴寶（BMS）公司發(fā)布一則重磅消息，瞬間在醫(yī)藥行業(yè)引發(fā)了廣泛關(guān)注。其旗下的PD-1+LAG-3復方制劑Opdualag（納武利尤單抗和瑞拉利單抗的固定劑量組合），在針對完全切除III-IV期黑色素瘤患者輔助治療的III期RELATIVITY-098研究中，未能達到無復發(fā)生存期（RFS）這一主要終點。各大醫(yī)藥論壇、社交媒體平臺上關(guān)于這項研究失敗的討論熱度居高不下。

畢竟，黑色素瘤作為一種惡性程度較高的腫瘤，其治療進展一直備受矚目，而PD-1+LAG-3復方制劑曾被寄予厚望，如今研究失敗的結(jié)果，無疑給整個行業(yè)帶來了巨大的震動。

相關(guān)內(nèi)容拓展：當LAG-3遇上PD-1：雙免疫檢查點治療“牛刀小試”，顯著延長黑色素瘤患者PFS

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黑色素瘤：隱匿的健康殺手

黑色素瘤是一種起源于黑色素細胞的高度惡性腫瘤，黑色素瘤的特點十分顯著，它通常表現(xiàn)為現(xiàn)有皮膚色素痣的形態(tài)或顏色改變、皮膚表面出現(xiàn)隆起物、色素痣瘙癢、局部出現(xiàn)破潰出血、指（趾）甲開裂等。這些癥狀很容易被忽視，導致病情延誤。而且黑色素瘤的惡性程度極高，一旦發(fā)病病情進展迅速，極易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。

近年來，黑色素瘤的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)出快速上升的趨勢。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在過去的幾十年里，黑色素瘤的發(fā)病率以每年3%-7%的速度增長。在中國，雖然黑色素瘤的發(fā)病率相對較低，但由于人口基數(shù)大，發(fā)病人數(shù)也不容小覷。更令人擔憂的是，黑色素瘤的死亡率居高不下，晚期患者的5年生存率僅為5%-10%。

早期診斷和治療對于黑色素瘤患者來說至關(guān)重要。如果能在早期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，通過手術(shù)切除等手段治療，患者的治愈率較高，早期黑色素瘤的5年生存率可達90%以上。然而，由于黑色素瘤早期癥狀不明顯，很多患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于中晚期，錯過了最佳治療時機。因此，提高公眾對黑色素瘤的認識，加強早期篩查和診斷，顯得尤為重要。

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PD-1+LAG-3復方制劑：

曾經(jīng)的希望之光
在黑色素瘤治療領(lǐng)域，PD-1+LAG-3復方制劑的出現(xiàn)猶如一道曙光，為無數(shù)患者帶來了新的希望。它的研發(fā)背景，與人類對抗腫瘤的不懈努力息息相關(guān)。隨著對腫瘤免疫逃逸機制研究的深入，科學家們發(fā)現(xiàn)免疫檢查點在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。PD-1（程序性死亡受體1）和LAG-3（淋巴細胞活化基因3）便是其中備受矚目的兩個免疫檢查點。

PD-1主要表達于活化的T細胞、B細胞及髓系細胞表面，當它與配體PD-L1或PD-L2結(jié)合后，會抑制T細胞的活化和增殖，使腫瘤細胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。而LAG-3則主要存在于CD4+和CD8+T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）及自然殺傷（NK）細胞上，它可以通過與主要組織相容性復合體II（MHCII）分子結(jié)合，下調(diào)T細胞的活性，同時增強調(diào)節(jié)性T細胞的抑制活性，從而抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研發(fā)人員設(shè)想，將PD-1抑制劑和LAG-3抑制劑聯(lián)合起來，或許能夠打破腫瘤的免疫逃逸防線，增強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷能力。于是，PD-1+LAG-3復方制劑應運而生。這種復方制劑的創(chuàng)新性在于它同時作用于兩個不同的免疫檢查點，通過雙重阻斷，有望更全面地激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生更強的抗腫瘤效果。

在前期的研究中，PD-1+LAG-3復方制劑展現(xiàn)出了令人鼓舞的潛力。臨床前試驗表明，該復方制劑能夠顯著增強T細胞的活性，促進其對腫瘤細胞的殺傷作用。在一些早期臨床試驗中，也觀察到了部分患者對該復方制劑有較好的應答，腫瘤得到了有效控制，生存期得到了延長。這些積極的結(jié)果，讓人們對PD-1+LAG-3復方制劑在黑色素瘤治療中的應用充滿了期待，認為它有可能成為黑色素瘤治療的新突破點，為患者帶來更好的治療效果和生存質(zhì)量。

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折戟沉沙：III期研究結(jié)果解讀

RELATIVITY-098研究是一項規(guī)模較大的隨機、雙盲III期臨床研究，旨在評估Opdualag對比納武利尤單抗單藥治療，在完全切除III-IV期黑色素瘤患者輔助治療中的療效和安全性。該研究患者被隨機分為兩組，分別接受Opdualag治療和納武利尤單抗單藥治療。主要終點設(shè)定為無復發(fā)生存期（RFS），次要終點包括總生存期（OS）、無轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）和安全性等。

然而，令人遺憾的是，研究結(jié)果顯示，Opdualag在此次試驗中未能達到主要終點，即與納武利尤單抗單藥治療相比，并未顯著延長患者的無復發(fā)生存期。這一結(jié)果無疑是沉重的打擊，讓眾多期待PD-1+LAG-3復方制劑能夠帶來突破的人們大失所望。

圖源：BMS官網(wǎng)

至于研究失敗的原因，目前雖尚無定論，但專家們也給出了一些合理推測。BMS公司Opdualag全球項目負責人、副總裁JeffreyWalch博士表示，“在治療前完全切除腫瘤的患者，可能沒有足夠的抗腫瘤T細胞來使Opdualag發(fā)揮最大作用。”這意味著，對于這類患者而言，由于腫瘤已被切除，體內(nèi)殘留的腫瘤抗原較少，無法有效激活足夠數(shù)量的抗腫瘤T細胞，導致Opdualag難以充分發(fā)揮其雙重免疫阻斷的優(yōu)勢。

此外，腫瘤的異質(zhì)性也是一個不可忽視的因素。黑色素瘤存在著多種不同的亞型，其生物學特性和對治療的反應各不相同?？赡茉谠撗芯恐校茉嚮颊叩哪[瘤亞型對PD-1+LAG-3復方制劑并不敏感，從而影響了整體的治療效果。

此次III期研究的失敗，對黑色素瘤治療領(lǐng)域的影響是多方面的。從臨床角度來看，原本期待通過該復方制劑獲得更有效輔助治療手段的患者和醫(yī)生，不得不重新審視現(xiàn)有的治療方案。這也可能導致部分患者在術(shù)后輔助治療階段的選擇更加局限，增加了疾病復發(fā)的風險。從科研角度而言，它給腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究敲響了警鐘，提醒科研人員在開發(fā)新的免疫治療藥物和方案時，需要更加深入地了解腫瘤的生物學特性、免疫微環(huán)境以及藥物的作用機制，以提高臨床試驗的成功率。同時，這也促使研究人員積極探索其他可能的治療靶點和聯(lián)合治療方案，為黑色素瘤患者尋找新的希望。

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結(jié)語：在挫折中堅守希望

PD-1+LAG-3復方制劑黑色素瘤輔助治療III期研究的失敗，雖然是一次沉重的打擊，但它絕不是黑色素瘤治療道路上的終點。醫(yī)藥研發(fā)本就是一場充滿挑戰(zhàn)的艱難征程，每一次的失敗都如同黑夜中的暴風雨，雖然會暫時讓我們迷失方向，但也能洗滌我們的認知，讓我們更加清醒地認識到問題所在，為未來的成功積累經(jīng)驗。

BMS公司Opdualag全球項目負責人、副總裁JeffreyWalch博士表示：“我們對RELATIVITY-098研究結(jié)果感到失望，輔助治療中的LAG-3抑制未能帶來與晚期黑色素瘤相同的療效改善。然而，Opdualag仍然是不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線治療的標準方案，我們將繼續(xù)探索其在包括非小細胞肺癌在內(nèi)的各種腫瘤類型中的潛力。”可見雖然這次研究失敗了，但科研人員并沒有放棄，他們將繼續(xù)努力探索新的治療方法和方案，為黑色素瘤患者尋找新的希望之光。

參考資料：

[1]BMS官網(wǎng). BMS Announces RELATIVITY-098 Study of Opdualag (nivolumab and relatlimab-rmbw) Did Not Meet the Primary Endpoint in Adjuvant Melanoma [EB/OL]. [2024-02-13]. https://www.bms.com/news-and-insights/press-releases/2024/bms-announces-relativity-098-study-of-opdualag-nivolumab-and-relatlimab-rmbw-did-not-meet-the-primary-endpoint-in-adjuvant-melanoma.html.
[2]黑色素瘤診療指南（2023 年版）[J]. 中華腫瘤雜志，2023,45 (06):550-567.
[3]Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy [J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12 (4): 252-264.
[4]Wang Y, Teng MW, Mok TS, et al. LAG-3, TIM-3, and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation [J]. Immunity, 2020, 52 (4): 596-612.
[5]Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma [J]. N Engl J Med, 2017, 377 (14): 1345-1356.