近年來，代謝疾?。ɡ?2 型糖尿病、肥胖）在全球范圍內(nèi)急劇增加，尤其是在兒童和青少年中。這些疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能與生命早期的不良宮內(nèi)環(huán)境有關(guān)。
健康與疾病的發(fā)育起源理論（DOHaD）認(rèn)為，孕期的不良暴露（例如激素失衡、營養(yǎng)不足、毒素和內(nèi)分泌干擾物）可能導(dǎo)致后代在成年后更容易患上代謝疾病，并且這種風(fēng)險(xiǎn)可能跨代遺傳。
母體雄激素水平過高（如多囊卵巢綜合征、先天性腎上腺增生等）與女性的代謝功能障礙（例如肥胖、胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞功能障礙）有關(guān)，但這對其男性后代的跨代影響尚不清楚。
2025年2月12日，山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院趙涵教授、陳子江院士、張玉青副研究員等在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Transgenerational inheritance of diabetes susceptibility in male offspring with maternal androgen exposure 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，母體的雄激素暴露通過改變雄性后代精子的 DNA 甲基化模式，導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)能夠在雄性后代中跨代遺傳。而熱量限制（CR）和二甲 雙胍（Metformin）治療可以逆轉(zhuǎn)母體雄激素暴露引起的代謝紊亂，并阻止其跨代傳遞，為預(yù)防和治療代謝疾病提供了新策略。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用了山東大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)中心的大規(guī)模母嬰隊(duì)列，分析了 561 名患有高雄激素血癥（女性血液中的雄激素水平異常升高）的母親所生的兒子和 1122 名雄激素水平正常母親的兒子的代謝參數(shù)。結(jié)果顯示，患有高雄激素血癥的母親所生的兒子在兒童期表現(xiàn)出 β 細(xì)胞功能異常。
接下來，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，F(xiàn)0 代母鼠在孕期（E16.5-E18.5）接受二氫睪 酮（DHT，一種雄激素）注射，模擬母體雄激素暴露，隨后觀察 F1-F4 代雄性小鼠的代謝表型。
結(jié)果顯示，F(xiàn)1 代雄性小鼠在 8 周齡時(shí)表現(xiàn)出血糖水平降低和葡萄糖耐量增強(qiáng)，但 F2 代小鼠則出現(xiàn)高血糖和葡萄糖不耐受，且這種表型在 F3 代中持續(xù)存在。隨著年齡增長，F(xiàn)1-F3 代雄性小鼠的高血糖和葡萄糖不耐受現(xiàn)象逐漸加重。高脂飲食（HFD）進(jìn)一步加劇了這些代謝紊亂。
該研究還發(fā)現(xiàn)，母體雄激素暴露導(dǎo)致其雄性后代胰腺β細(xì)胞功能受損，表現(xiàn)為胰島素分泌減少和胰島素分泌相關(guān)的基因（例如Pdx1、Irs1、Ptprn2、Cacna1c等）的表達(dá)下調(diào)。通過全基因組甲基化測序（WGBS）和轉(zhuǎn)錄組分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1 代雄性小鼠精子中與胰島素分泌相關(guān)的基因發(fā)生了 DNA 甲基化改變，并且這些甲基化改變在 F2 代小鼠的胰島中得以保留，導(dǎo)致這些基因的表達(dá)繼續(xù)下調(diào)。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1 代小鼠精子中的 DNA 甲基化改變與 2 型糖尿病患者的胰島和血液中的甲基化標(biāo)記有重疊，表明這些甲基化標(biāo)記可能作為早期預(yù)測人類 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。
在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，熱量限制（CR）和二甲 雙胍（Metformin）治療可以逆轉(zhuǎn) F1 代雄性小鼠的高血糖和葡萄糖不耐受，并阻止這些代謝紊亂向 F2 代的傳遞。這些干預(yù)措施通過恢復(fù)精子中異常的 DNA 甲基化模式，改善了β細(xì)胞功能基因的表達(dá)。
總的來說，這項(xiàng)研究揭示了母體的雄激素暴露對雄性后代的代謝健康的跨代影響，強(qiáng)調(diào)了孕期激素環(huán)境對后代長期健康的重要性。該研究還提出了通過熱量限制和二甲 雙胍干預(yù)來恢復(fù)精子中的 DNA 甲基化模式，從而預(yù)防代謝疾病跨代遺傳的可行性，為未來的臨床干預(yù)提供了新思路。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00769-1
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