高效的分子設(shè)計(jì)方法對加速早期藥物研發(fā)至關(guān)重要，有望節(jié)省數(shù)年的開發(fā)時(shí)間與數(shù)十億美元的研發(fā)成本。
當(dāng)前的分子設(shè)計(jì)方法主要依賴基于序列或圖結(jié)構(gòu)的表現(xiàn)形式，雖然能精準(zhǔn)描述化學(xué)鍵、原子等局部特征，但缺乏對分子整體拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的全面表征。
2025 年 2 月 18 日，湖南大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院曾湘祥教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Machine Intelligence 上發(fā)表了題為：Image-based generation for molecule design with SketchMol 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種基于圖像的分子設(shè)計(jì)生成系統(tǒng)——SketchMol，并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 SketchMol 能高效完成多類分子設(shè)計(jì)任務(wù)，其圖像驅(qū)動的設(shè)計(jì)范式為藥物發(fā)現(xiàn)提供了創(chuàng)新性技術(shù)路徑。
該研究提出的 SketchMol，融合了視覺理解與分子設(shè)計(jì)的圖像生成框架，其技術(shù)突破包括：
1、跨模態(tài)生成架構(gòu)
● 采用擴(kuò)散模型（diffusion model）生成分子圖像；
● 創(chuàng)新性應(yīng)用基于分子專家知識的強(qiáng)化學(xué)習(xí)（reinforcement learning）來優(yōu)化技術(shù)優(yōu)化可行性分子的生成。
2、繪畫式分子構(gòu)建
● 同步描繪分子局部結(jié)構(gòu)與全局空間布局；
● 支持通過"分子畫布"實(shí)現(xiàn)原子/官能團(tuán)的可視化編輯。
3、任務(wù)統(tǒng)一框架
● 從頭設(shè)計(jì)任務(wù)轉(zhuǎn)化為分子草圖繪制；
● 將分子編輯任務(wù)轉(zhuǎn)變?yōu)榫植繄D像補(bǔ)全。
EP4 是前列腺素 E2 受體的一種亞型，常作為炎癥和癌癥的藥物靶點(diǎn)。在藥物化學(xué)實(shí)踐中，藥理學(xué)家通常從已知活性片段出發(fā)（如下圖A左側(cè)原始結(jié)構(gòu)），通過逐步結(jié)構(gòu)擴(kuò)展策略進(jìn)行分子優(yōu)化。該研究應(yīng)用 SketchMol 平臺模擬了這一經(jīng)典研發(fā)流程：
1、計(jì)算機(jī)輔助生長模擬，基于 EP4 受體活性片段（灰色骨架部分）啟動設(shè)計(jì)，再通過迭代式圖像編輯實(shí)現(xiàn)官能團(tuán)延伸（淺藍(lán)色標(biāo)注為新增結(jié)構(gòu)域）。
2、先導(dǎo)化合物復(fù)現(xiàn)驗(yàn)證，成功生成專利文獻(xiàn)中記載的EP4活性先導(dǎo)化合物（結(jié)構(gòu)B），經(jīng)分子對接驗(yàn)證，優(yōu)化后分子與受體結(jié)合模式與報(bào)道數(shù)據(jù)一致。
淺藍(lán)色高亮區(qū)域顯示 SketchMol 在片段生長過程中添加的關(guān)鍵藥效基團(tuán)，該可視化方案直觀展示了基于圖像驅(qū)動的結(jié)構(gòu)優(yōu)化路徑。
通過大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)證明了 SketchMol 能高效完成多類分子設(shè)計(jì)任務(wù)，其圖像驅(qū)動的設(shè)計(jì)范式為藥物發(fā)現(xiàn)提供了創(chuàng)新性技術(shù)路徑。
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研究團(tuán)隊(duì)在 51 個(gè)基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上證明了 ImageMol 在評估分子特性（即藥物代謝、腦部滲透性和毒性）和分子靶點(diǎn)譜（即β-分泌酶和激酶）方面的高性能。ImageMol 在美國國家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心的 13 個(gè)高通量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集中顯示出識別抗 SARS-CoV-2 分子的高準(zhǔn)確性。通過 ImageMol，鑒定出可用于 COVID-19 潛在治療的臨床候選 3CL 蛋白酶抑制劑。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42256-025-00982-3
https://www.nature.com/articles/s43588-024-00718-0
https://www.nature.com/articles/s42256-022-00557-6
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