首 款獲批的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）吉妥珠單抗奧唑米星，曾為癌癥治療帶來新希望。但由于患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用甚至死亡病例，該藥物隨后被加上黑框警告并撤市。不過，這并未阻止生物制藥公司在該領(lǐng)域加快研究，以期開發(fā)出更安全的替代藥物。在研發(fā)耐受性良好的癌癥療法的競賽中，BiVictriX 公司在開發(fā)急性髓系白血病（AML）靶向治療藥物方面處于領(lǐng)先地位。
急性髓系白血病是一種血癌，據(jù)估計，僅在美國，今年就有超過 2 萬人受其影響。它約占所有癌癥的 1%，起源于未成熟的白細(xì)胞。由于這些白細(xì)胞未完全發(fā)育成熟，不具備保護(hù)身體免受感染的特性。隨著這些細(xì)胞不受控制地增多，紅細(xì)胞和血小板的數(shù)量會下降，從而引發(fā)白血病的一些癥狀，如疲勞、感染風(fēng)險增加、皮膚易瘀傷和關(guān)節(jié)疼痛。和其他癌癥一樣，急性髓系白血病的確切病因尚不完全清楚，但輻射暴露增加、被診斷出患有某些血液疾病以及之前接受過癌癥治療，都會增加患急性髓系白血病的風(fēng)險。
目前，化療、干細(xì)胞移植以及放射治療被視為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但抗體偶聯(lián)藥物如今正重新興起。抗體偶聯(lián)藥物由單克隆抗體、連接子和抗癌藥物組成，單克隆抗體能與癌細(xì)胞中的癌蛋白結(jié)合，連接子則在抗體與癌細(xì)胞結(jié)合后輸送抗癌藥物。因此，與傳統(tǒng)化療不同，這類藥物往往能避開健康細(xì)胞，是一種更具針對性的癌癥治療方法。目前，已有 14 種抗體偶聯(lián)藥物上市，其中不少是在過去幾年獲批的。
BiVictriX 公司位于英國柴郡，其針對急性髓系白血病的主打項目是 BVX001，這是一種雙特異性抗體偶聯(lián)藥物，靶向 CD7 和 CD33 兩種抗原的組合。這些抗原存在于白血病細(xì)胞上，近四分之一的急性髓系白血病患者體內(nèi)都有。
1.BiVictriX 如何解決抗體偶聯(lián)藥物的缺陷？
BiVictriX 首席執(zhí)行官蒂芙尼?索恩表示：“我們設(shè)計這款藥物，是為了保留抗體偶聯(lián)藥物的所有強效優(yōu)勢，同時提高對癌細(xì)胞的選擇性。急性髓系白血病最大的問題之一是嚴(yán)重的毒性，尤其是對骨髓的毒性，會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少性敗血癥，這實際上是致命的。事實上，它是急性髓系白血病患者的主要死因之一。我們的主打治療藥物 BVX001，對靶向癌細(xì)胞非常有效，但在目前的測試中，似乎不會對骨髓產(chǎn)生任何毒性。”
化療常見的副作用是骨髓毒性，當(dāng)骨髓產(chǎn)生的免疫細(xì)胞減少時就會出現(xiàn)。這可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，即對抗感染的中性粒細(xì)胞數(shù)量下降，使身體更容易受到感染；還可能引發(fā)中性粒細(xì)胞減少性敗血癥，這是中性粒細(xì)胞減少的并發(fā)癥，可能致命。
索恩表示，在臨床前研究中，BiVictriX 取得了令人期待的結(jié)果，如果這些結(jié)果在臨床試驗中得以重現(xiàn)，那將具有革命性意義。在帶有人類急性髓系白血病細(xì)胞系的小鼠模型幫助下，小鼠背部長出實體瘤。然后給它們注射候選藥物 BVX001，在第一種模型中，腫瘤縮小了 93%。在第二種模型中，腫瘤生長程度更大，但在 28 天結(jié)束時，觀察到腫瘤大小減少了 97%。
索恩說：“一開始，我們選擇這個極具挑戰(zhàn)性的細(xì)胞系，確實讓研究難度增加了不少。但我們是有意為之，就是為了充分展示這款藥物的優(yōu)勢。” 她還補充說，這些結(jié)果 “在統(tǒng)計學(xué)上具有高度顯著性”。
2.靶向治療的前景
除了臨床前試驗，該藥物在今年早些時候還進(jìn)行了安全性研究。BVX001 在人源化小鼠模型上進(jìn)行測試，這種模型復(fù)制了人類免疫系統(tǒng)。該研究將 BVX001 與吉妥珠單抗奧唑米星（商品名 Mylotarg）進(jìn)行對比，吉妥珠單抗奧唑米星在 2010 年撤市，由于急性髓系白血病研究缺乏重大突破，2017 年它以較低劑量重新獲批。研究顯示，BVX001 不會導(dǎo)致骨髓毒性或中性粒細(xì)胞減少，證明其安全性良好。
索恩說：“據(jù)我們所知，沒有其他人在研究這個特定概念。我們設(shè)計的抗體偶聯(lián)藥物能夠真正區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞?；旧?，這種藥物只與癌細(xì)胞結(jié)合，并在癌細(xì)胞內(nèi)釋放有效載荷。”
這樣可以確保有效載荷不會在血漿或可能表達(dá)相似抗原的健康細(xì)胞中釋放。索恩表示，這款藥物專為 60 歲及以上不適合強化治療的患者設(shè)計，對于那些需要一種沒有市場上許多其他藥物副作用的療法的患者來說，它可能是一種有效且能治愈疾病的選擇。
索恩說：“如果臨床前數(shù)據(jù)能在臨床中得到驗證，我認(rèn)為這將是一款非常重要的藥物，特別是對于那些無法承受其他強化治療的患者。目前急性髓系白血病市場上的大多數(shù)藥物都是小分子藥物，它們針對導(dǎo)致疾病的特定分子機制。而作為一家研發(fā)抗體偶聯(lián)藥物的公司，我們主要針對癌細(xì)胞，將一種非常有效的化療藥物輸送到癌細(xì)胞內(nèi)部，從內(nèi)部將其殺死。”
此外，由于該藥物靶向白血病細(xì)胞表面的兩種抗原，這些抗原就像細(xì)胞的特定標(biāo)簽，只有當(dāng)這些抗原存在時，藥物才會被細(xì)胞內(nèi)化，從而使健康細(xì)胞免受損害。
這項技術(shù)的靈感源于索恩在英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）接受臨床免疫學(xué)家培訓(xùn)期間。索恩說：“我想正是那段經(jīng)歷讓我有了獨特的見解…… 如果你觀察癌細(xì)胞表面的模式，會發(fā)現(xiàn)它們實際上有這些‘條形碼’，這使你能夠在樣本中區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞。”2017 年，索恩在獲得初始投資后創(chuàng)立了 BiVictriX，以進(jìn)一步推進(jìn)其藥物研發(fā)管線。
3.該平臺能治療多種癌癥嗎？
由于 BVX001 的作用機制可用于治療其他類型的癌癥，該公司的 Bi-Cygni ADC 平臺在開發(fā)另外兩種候選藥物 BVX002 和 BVX003 時也發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這兩種藥物用于治療卵巢癌、膀胱癌和實體瘤。目前，這兩種候選藥物都處于研發(fā)階段，很快將進(jìn)入臨床前試驗。
為了展示 BVX001 對急性髓系白血病的臨床療效，BiVictriX 希望最終能通過合作推進(jìn)抗體偶聯(lián)藥物的開發(fā)。本月，該公司通過有條件募資籌集了 200 萬英鎊（約 258 萬美元），距離將其抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)推向市場又近了一步。
“我真的非常相信這項技術(shù)，主要是因為它長期以來一直用于診斷目的。在英國、歐洲和美國，這項技術(shù)已經(jīng)用于診斷某些類型的癌癥長達(dá) 20 多年。我只是很驚訝，居然沒有人從治療角度嘗試?yán)盟鼇頊p少臨床副作用。希望我們的臨床前數(shù)據(jù)能在臨床中得到良好驗證，我們能夠生產(chǎn)出沒有目前常見嚴(yán)重副作用的藥物。”
參考來源：This biotech is defying leukemia with promising targeted therapies
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