首 創(chuàng)藥物，簡單來說，就是有著全新作用機(jī)制的治療方法，為攻克那些棘手的病癥開辟了新的道路。在 2024 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了 50 種新分子實(shí)體，其中有 24 種被認(rèn)定屬于首 創(chuàng)藥物。那么到了 2025 年，這個數(shù)字會不會更上一層樓呢？

就拿 cobenfy 來說，它可是近三十年來首個獲批的新型精神分裂癥藥物。這款藥是由 Karuna Therapeutics 公司研發(fā)的，后來被百時美施貴寶收購。它的特別之處在于，通過作用于毒蕈堿受體，靶向人體的膽堿能系統(tǒng)，和傳統(tǒng)的基于多巴胺的治療方法完全不一樣。

還有 rezdiffra，它是首個獲批用于治療代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，這是一種慢性肝臟疾?。┑寞煼āＵ雇?2025 年，藥物審批方面肯定會有不少驚喜，有好幾款首 創(chuàng)療法都即將嶄露頭角。

那么，2025 年 FDA 的審批情況會怎樣呢？下面就來詳細(xì)看看那些有望在 2025 年獲批的十種首 創(chuàng)藥物。

1.Donidalorsen

研發(fā)公司：Ionis Pharmaceuticals

適應(yīng)癥：遺傳性血管性水腫（HAE）

技術(shù)：反義寡核苷酸

Donidalorsen 是 Ionis Pharmaceuticals 公司研發(fā)的，用來治療遺傳性血管性水腫（HAE）。HAE 是一種罕見的遺傳病，患者身體各個部位會反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重的腫脹（也就是血管性水腫）。這些腫脹發(fā)作起來毫無預(yù)兆，還伴隨著疼痛，如果呼吸道也受到影響，有時候甚至?xí)＜吧?/p>

Donidalorsen 屬于反義寡核苷酸，它的作用是減少前激肽釋放酶（PKK）的產(chǎn)生。PKK 是一種蛋白質(zhì)，在激活炎癥介質(zhì)的過程中起著關(guān)鍵作用，而炎癥介質(zhì)會引發(fā) HAE 發(fā)作。Donidalorsen 會專門找到肝細(xì)胞中負(fù)責(zé)產(chǎn)生 PKK 的信使 RNA（mRNA），然后把它降解掉，這樣一來，PKK 的水平就降低了，HAE 發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度也就跟著減少了。

目前治療 HAE 的方法，包括 C1 酯酶抑制劑、激肽釋放酶抑制劑和緩激肽受體拮抗劑，這些藥都得通過靜脈注射或者皮下注射，而且可能需要頻繁給藥。

Donidalorsen 從 PKK 的基因產(chǎn)生這個源頭入手，提供了一種全新的治療思路。它有可能通過比較少的給藥次數(shù)，就能更持久地預(yù)防 HAE 發(fā)作。這種作用機(jī)制和現(xiàn)有的主要針對抑制血液中已存在蛋白質(zhì)的療法完全不同。而且，比起目前的治療方案，Donidalorsen 因?yàn)槭前邢蜃饔?，可能副作用也會更少，患者也更容易堅持用藥?/p>

臨床研究顯示，在兩年的治療期間，Donidalorsen 能一直有效地預(yù)防 HAE 發(fā)作。

2. Fitusiran

研發(fā)公司：賽諾菲（Sanofi）

適應(yīng)癥：A 型和 B 型血友病

技術(shù)：小干擾 RNA（siRNA）

Fitusiran 是賽諾菲研發(fā)的，是一款針對 A 型和 B 型血友病的首 創(chuàng)候選藥物。血友病是一種罕見的遺傳性出血性疾病，患者的血液沒辦法正常凝結(jié)，哪怕只是受了點(diǎn)小傷，也會大量出血。這種病是因?yàn)樘囟蜃尤狈蛘吖δ苡袉栴}引起的。

Fitusiran 是一種小干擾 RNA（siRNA）療法，它的目的是降低抗凝血酶的產(chǎn)生?？鼓甘且环N抑制血液凝固的蛋白質(zhì)。通過降低抗凝血酶的水平，F(xiàn)itusiran 希望能讓凝血酶生成得更多，重新讓止血過程恢復(fù)平衡，這樣就能預(yù)防血友病患者出血了。

傳統(tǒng)治療血友病的辦法，是定期靜脈輸注凝血因子濃縮物，來補(bǔ)充患者缺失或者不足的凝血因子。但是這種方法，給藥次數(shù)很頻繁，而且患者可能會產(chǎn)生抑制劑，讓凝血因子替代治療的效果變差，給患者帶來了很大負(fù)擔(dān)。Fitusiran 通過皮下注射給藥，而且不依賴凝血因子，不管患者有沒有產(chǎn)生抑制劑都能用。

在 3 期臨床試驗(yàn)里，F(xiàn)itusiran 預(yù)防性治療和按需治療比起來，年化出血率明顯降低了。比如說，研究報告顯示，66% 有抑制劑的患者，在九個月的治療期間都沒有出現(xiàn)出血情況。

3. Ivonescimab

研發(fā)公司：由中國的基石藥業(yè)（Akeso Biopharma）研發(fā)，Summit Therapeutics 獲得全球（不含中國）許可

適應(yīng)癥：腫瘤學(xué)（主要針對非小細(xì)胞肺癌，可能擴(kuò)展至其他癌癥類型）

技術(shù)：雙特異性抗體

基石藥業(yè)研發(fā)的這款候選藥物，主要是用來治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的，也有可能對其他類型的癌癥有效果。Ivonescimab 是一種人源化雙特異性抗體，它能同時瞄準(zhǔn)癌癥進(jìn)展過程中的兩條關(guān)鍵通路：

程序性死亡蛋白 1（PD - 1）：PD - 1 是免疫細(xì)胞上的一種檢查點(diǎn)蛋白，當(dāng)它和它的配體 PD - L1 結(jié)合的時候，免疫反應(yīng)就會被抑制，癌細(xì)胞就能趁機(jī)逃避免疫系統(tǒng)的檢查。Ivonescimab 會和 PD - 1 結(jié)合，阻止它和 PD - L1 相互作用，這樣就能增強(qiáng)身體對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)了。

血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）：VEGF 能促進(jìn)新血管（也就是血管生成）的形成，給腫瘤提供營養(yǎng)，讓腫瘤能生長。Ivonescimab 會和 VEGF 結(jié)合，抑制這個過程，切斷腫瘤的血液供應(yīng)。

Ivonescimab 同時針對 PD - 1 和 VEGF，既增強(qiáng)了抗腫瘤免疫力，又抑制了腫瘤血管生成。傳統(tǒng)的癌癥療法一般只針對一條通路，可腫瘤生物學(xué)很復(fù)雜，這樣就限制了療效。和只抑制 PD - 1 或者 VEGF 的療法比起來，Ivonescimab 這種綜合治療方法，有可能產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤效果。

臨床研究顯示，Ivonescimab 在晚期實(shí)體瘤患者身上，展現(xiàn)出了很有希望的抗腫瘤活性，而且安全性也能控制。

4. Mirdametinib

研發(fā)公司：SpringWorks Therapeutics

適應(yīng)癥：1 型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤

技術(shù)：選擇性抑制劑

SpringWorks Therapeutics 正在研發(fā)一種針對 1 型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的候選藥物。1 型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是一種遺傳性疾病，會影響神經(jīng)組織的生長和發(fā)育，是由 NF1 基因突變引起的。NF1 基因能編碼一種叫神經(jīng)纖維瘤蛋白的物質(zhì)，這種蛋白能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，起到腫瘤抑制的作用。但是 NF1 基因突變了，細(xì)胞就會不受控制地增殖。

叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNs）是 NF1 患者身上會出現(xiàn)的一種特定腫瘤，它沿著周圍神經(jīng)生長，是由異常神經(jīng)組織和結(jié)締組織組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。雖然它不是癌性的，但是可能會到處生長，引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥。

Mirdametinib 是 MEK1 和 MEK2 的選擇性抑制劑，MEK1 和 MEK2 是 MAPK/ERK 信號通路的關(guān)鍵部分。這條通路在很多腫瘤里，包括 NF1 相關(guān)腫瘤，通常都過度活躍。Mirdametinib 通過抑制 MEK1/2，減少了下游蛋白 ERK1 和 ERK2 的磷酸化和激活，這樣就能降低腫瘤細(xì)胞的增殖和存活能力了。關(guān)鍵的 2b 期試驗(yàn)表明，Mirdametinib 能明顯縮小腫瘤，而且安全性也能控制。

目前針對 1 型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的治療選擇不多，特別是針對成年患者。Mirdametinib 可以口服，還能穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)，給那些沒什么治療選擇的患者，提供了一種方便的治療方案。

5. Plozasiran

研發(fā)公司：Arrowhead Pharmaceuticals

適應(yīng)癥：嚴(yán)重高甘油三酯血癥（SHTG）和家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）

技術(shù)：RNA 干擾（RNAi）

Arrowhead 公司的這款首 創(chuàng)候選藥物，正在針對嚴(yán)重高甘油三酯血癥（SHTG）和家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）進(jìn)行研發(fā)，很有希望在 2025 年上市。SHTG 的特點(diǎn)就是血液里甘油三酯水平特別高。甘油三酯是一種脂肪脂質(zhì)，在身體里儲存起來供能，但是水平太高就會引發(fā)嚴(yán)重的健康問題。

FCS 是一種罕見的遺傳病，因?yàn)槿槊游⒘＃ㄘ?fù)責(zé)在血液里運(yùn)輸甘油三酯的脂蛋白顆粒）積累，導(dǎo)致甘油三酯嚴(yán)重升高。

Plozasiran（以前叫 ARO - APOC3）是一種 RNA 干擾（RNAi）療法，能減少載脂蛋白 C - III（APOC3）的產(chǎn)生。APOC3 是甘油三酯代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它的水平升高，和甘油三酯增加以及胰腺炎和心血管疾病的高風(fēng)險都有關(guān)系。

Plozasiran 會專門讓肝細(xì)胞中 APOC3 基因的 mRNA 轉(zhuǎn)錄本沉默，減少 APOC3 的合成，這樣就能降低血液里富含甘油三酯的脂蛋白水平了。

目前，嚴(yán)重高甘油三酯血癥和 FCS 的治療選擇有限，一般就是飲食限制和降脂藥物，但是這些方法可能沒辦法把甘油三酯水平控制好。

臨床研究表明，Plozasiran 在降低甘油三酯水平方面效果很顯著。比如說，在嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者中，用 Plozasiran 治療后，大多數(shù)患者的甘油三酯水平都降到了和急性胰腺炎風(fēng)險相關(guān)的 500mg/dL 這個閾值以下。而且，其他和甘油三酯相關(guān)的脂蛋白參數(shù)也變好了。

6. RGX - 121

研發(fā)公司：REGENXBIO

適應(yīng)癥：2 型粘多糖貯積癥（MPS 2，又稱亨特綜合征）

技術(shù)：基因療法

2 型粘多糖貯積癥（MPS 2），一般也叫亨特綜合征，是一種罕見的隱性遺傳病，是因?yàn)榘盘侨┧?- 2 - 硫酸酯酶（I2S）缺乏引起的。這種酶負(fù)責(zé)分解糖胺聚糖（GAGs），GAGs 是參與構(gòu)建結(jié)締組織的復(fù)雜糖分子。

因?yàn)闆]有足夠的 I2S，GAGs 就在全身細(xì)胞里積累起來，造成進(jìn)行性損傷，影響多個器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。這種積累會引發(fā)一系列癥狀，像發(fā)育遲緩、器官腫大、骨骼異常還有神經(jīng)功能衰退。

目前的治療方法，比如靜脈注射酶替代療法（ERT），很難穿過血腦屏障，所以在解決這種病的神經(jīng)癥狀方面效果不太好。

RGX - 121 是一種一次性基因療法，它用腺相關(guān)病毒（AAV9）載體，把編碼 I2S 酶的基因直接送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。通過把 I2S 基因的功能性拷貝送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞里，RGX - 121 希望能恢復(fù) I2S 酶的產(chǎn)生，這樣就能分解積累的 GAGs，有可能阻止或者逆轉(zhuǎn)神經(jīng)癥狀的發(fā)展。這種靶向遞送，就是為了給中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供 I2S 酶的永久來源，解決現(xiàn)有酶替代療法的局限。

在正在進(jìn)行的 CAMPSIITE 試驗(yàn)里，RGX - 121 已經(jīng)顯示出很有希望的結(jié)果。特別值得一提的是，接受關(guān)鍵劑量水平 RGX - 121 治療的患者，腦脊液（CSF）里硫酸乙酰肝素（HS）D2S6（一種腦疾病活動的關(guān)鍵生物標(biāo)志物）水平中位數(shù)降低了 85%，都快接近正常水平了，而且這種效果能持續(xù)長達(dá)兩年。

REGENXBIO 已經(jīng)和 FDA 完成了生物制品許可申請（BLA）前的會議，這對 RGX - 121 的加速審批很有幫助。這就意味著，這款首 創(chuàng)藥物很有可能在 2025 年獲得 FDA 批準(zhǔn)，成為首個獲批用于治療 MPS 2 的基因療法。

7. Suzetrigine

研發(fā)公司：福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals）

適應(yīng)癥：中重度急性疼痛和周圍神經(jīng)性疼痛

技術(shù)：非阿片類鎮(zhèn)痛藥

Suzetrigine（以前叫 VX - 548）是一種口服鎮(zhèn)痛藥，能選擇性抑制電壓門控鈉通道 NaV1.8。NaV1.8 主要在周圍痛覺神經(jīng)元里表達(dá)，在疼痛信號傳遞過程中起著關(guān)鍵作用。Suzetrigine 通過靶向 NaV1.8，調(diào)節(jié)疼痛傳遞，而且不會影響其他鈉通道，這樣可能就能降低和非選擇性鎮(zhèn)痛藥相關(guān)的副作用風(fēng)險。

目前的疼痛管理辦法，經(jīng)常得靠阿片類藥物，但是這類藥物有成癮風(fēng)險，還有其他不良反應(yīng)。要是 Suzetrigine 在 2025 年獲批，福泰制藥的這款首 創(chuàng)候選藥物，就能給疼痛管理提供一種非阿片類的替代方案。 

Suzetrigine 在治療中重度急性疼痛方面，已經(jīng)顯示出療效了。在 3 期臨床試驗(yàn)里，它達(dá)到了主要終點(diǎn)，做了手術(shù)的患者，和用安慰劑的比起來，疼痛明顯減輕了。

不過，在神經(jīng)性疼痛治療方面，結(jié)果有好有壞，Suzetrigine 和安慰劑比起來，在減輕疼痛方面沒有明顯差異。

8. Telisotuzumab vedotin

研發(fā)公司：艾伯維（AbbVie）

適應(yīng)癥：c - met 蛋白過表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

技術(shù)：抗體偶聯(lián)藥物

Telisotuzumab vedotin（也叫 Teliso - V）是一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），專門針對 c - Met 蛋白過表達(dá)的癌癥。c - Met 是一種受體酪氨酸激酶，參與細(xì)胞生長、存活還有轉(zhuǎn)移等過程。在很多癌癥里，包括非小細(xì)胞肺癌，c - Met 過表達(dá)都和腫瘤進(jìn)展還有不好的預(yù)后有關(guān)系。

這種抗體偶聯(lián)藥物主要由兩部分組成：

單克隆抗體（telisotuzumab）：這個抗體能專門和癌細(xì)胞表面的 c - Met 蛋白結(jié)合。

細(xì)胞毒性劑（單甲基奧瑞他汀 E - MMAE）：一旦抗體和 c - Met 結(jié)合了，ADC 就會被癌細(xì)胞吞進(jìn)去。在細(xì)胞里面，MMAE 就會被釋放出來，讓細(xì)胞周期停滯，然后引發(fā)程序性細(xì)胞死亡。

目前，還沒有專門針對非小細(xì)胞肺癌中 c - Met 過表達(dá)的獲批癌癥療法。Telisotuzumab vedotin 把細(xì)胞毒性劑直接送到表達(dá) c - Met 的腫瘤細(xì)胞里，有希望提高療效，同時還能最大 程度減少對正常組織的傷害。

2024 年 9 月，艾伯維向 FDA 提交了 Telisotuzumab vedotin 用于之前接受過治療的非小細(xì)胞肺癌的生物制品許可申請（BLA），這款首 創(chuàng)藥物很有希望在 2025 年上市。

9. UGN - 102

研發(fā)公司：UroGen Pharma

適應(yīng)癥：低級別中危非肌肉浸潤性膀胱癌（LG - IR - NMIBC）

技術(shù)：基于水凝膠的配方

UGN - 102 把化療藥物絲裂霉素和 UroGen 公司專有的反向熱凝膠技術(shù)結(jié)合在了一起。這種配方在溫度比較低的時候是液體狀態(tài)，可以直接注入膀胱，到了膀胱里，溫度升高到體溫，就會變成凝膠，這樣就能讓絲裂霉素和膀胱壁長時間接觸，增強(qiáng)藥物消滅癌細(xì)胞的能力。

目前，低級別中危非肌肉浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT），這是一種切除腫瘤的手術(shù)。但是 TURBT 有出血、感染等風(fēng)險，而且復(fù)發(fā)率比較高。UGN - 102 提供了一種不用做手術(shù)的替代方案，在門診就能給藥，有可能減少重復(fù)手術(shù)的次數(shù)。

在 3 期試驗(yàn)里，UGN - 102 在第一次使用三個月后的完全緩解率達(dá)到了 79.6%。在達(dá)到完全緩解的患者里，82.3% 在 12 個月的時候還保持著緩解狀態(tài)，說明療效很持久。

而且，試驗(yàn)還顯示，不管是不是和 TURBT 一起用，UGN - 102 和單獨(dú)用 TURBT 比起來，把疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或者死亡的風(fēng)險降低了 55%。要是在 2025 年獲批，這款首 創(chuàng)候選藥物就會成為 FDA 批準(zhǔn)的首個用于低級別中危非肌肉浸潤性膀胱癌的非手術(shù)治療方法。

10. UX111

研發(fā)公司：Ultragenyx Pharmaceuticals

適應(yīng)癥：A 型桑德霍夫綜合征（Sanfilippo syndrome type A，又稱 3A 型粘多糖貯積癥，MPS 3A）

技術(shù)：基因療法

A 型桑德霍夫綜合征（Sanfilippo Syndrome type A），也叫 3A 型粘多糖貯積癥（MPS 3A），和亨特綜合征有點(diǎn)像，是一種罕見的遺傳病，是因?yàn)榱蛩嵋阴８嗡?N - 硫酸酯酶缺乏引起的。這種酶缺乏，就會導(dǎo)致硫酸乙酰肝素在人體細(xì)胞里積累。

這種積累主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，會造成進(jìn)行性神經(jīng)退行性變。得了 MPS 3A 的孩子，一般會出現(xiàn)發(fā)育遲緩、行為問題、睡眠障礙，還有認(rèn)知和運(yùn)動功能下降。目前，還沒有針對這種病根本病因的獲批治療方法。

UX111 是一種基因療法，它用 AAV 載體，把編碼硫酸乙酰肝素 N - 硫酸酯酶的 SGSH 基因的功能性拷貝，直接送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過單次靜脈輸注來治療。一旦成功輸送，功能性基因就能讓缺乏的酶產(chǎn)生出來，促進(jìn)積累的硫酸乙酰肝素分解。

臨床研究顯示，UX111 降低了腦脊液里硫酸乙酰肝素的水平，這是疾病活動的一個生物標(biāo)志物。而且，初步數(shù)據(jù)表明，接受治療的患者，神經(jīng)認(rèn)知功能可能得到了穩(wěn)定或者改善。
Ultragenyx Pharmaceuticals 打算申請 UX111 的加速審批。FDA 已經(jīng)同意把腦脊液里的硫酸乙酰肝素作為評估該療法療效的替代終點(diǎn)。Ultragenyx 在 2024 年 12 月提交了生物制品許可申請（BLA），UX111 有望成為首個獲批治療 A 型桑德霍夫綜合征的藥物。

2025 年的 FDA：高效運(yùn)轉(zhuǎn)的審批機(jī)構(gòu)

根據(jù) Citeline 的 Biomedtracker 預(yù)測，F(xiàn)DA 在 2025 年預(yù)計會批準(zhǔn)近 70 種藥物并擴(kuò)大藥品標(biāo)簽適應(yīng)癥。在這 70 個潛在候選藥物中，腫瘤學(xué)領(lǐng)域一如既往地占據(jù)主導(dǎo)地位。

此外，2019 年 FDA 曾表示，預(yù)計到 2025 年每年批準(zhǔn) 10 - 20 種細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品。所以，如果說腫瘤學(xué)是 FDA 批準(zhǔn)藥物的首要疾病領(lǐng)域，那么細(xì)胞和基因治療無疑是技術(shù)層面的領(lǐng)軍者。今年，我們將見證 FDA 關(guān)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品審批熱潮的預(yù)測能否成為現(xiàn)實(shí)。

肥胖癥是過去幾年的熱門話題，在 2025 年依舊備受關(guān)注。要是幾個月前撰寫這篇文章，諾和諾德的肥胖癥藥物 CagriSema 很可能會出現(xiàn)在這份名單中。然而，其臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，甚至導(dǎo)致該公司市值縮水 1250 億美元。雖然它仍值得一提，但 2025 年對 CagriSema 而言，似乎更多的是開展新試驗(yàn)，而非獲批上市，也許 2026 年才是它的 “高光時刻”。

隨著 2025 年的推進(jìn)，行業(yè)將密切關(guān)注這些首 創(chuàng)候選藥物能否發(fā)揮潛力。對于患有 2 型粘多糖貯積癥等罕見病的患者，以及面臨非小細(xì)胞肺癌等侵襲性癌癥的患者來說，這些首 創(chuàng)療法為他們帶來了改善病情的希望，在某些情況下，甚至是首個可行的治療選擇。

參考來源：Ten promising first-in-class drugs on track for FDA approval in 2025