帕金森?。≒arkinson’s Disease，PD），是一種影響運動和認知功能的神經(jīng)退行性疾病，也是世界上第二常見的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默?。ˋD），影響著約 1%-2% 的 65 歲及以上老人。隨著全球人口老齡化，帕金森病患病率還將大幅增加。
病理性 α-突觸核蛋白（α-Syn）在不同腦區(qū)聚集介導了帕金森病的疾病進展。聚集的 α-Syn 蛋白形成纖維，以朊病毒樣（Prion-like）方式發(fā)揮作用，在大腦的不同區(qū)域傳播 α-Syn 病理，然而，其在神經(jīng)元之間傳遞的分子機制，目前仍不清楚。
之前的研究顯示，α-Syn 通過不同受體的內(nèi)吞作用被內(nèi)化，然而，其在神經(jīng)元上的特異性受體仍有待完全鑒定。郁金泰團隊曾于 2020 年 10 月在 Science Advances 期刊發(fā)表論文，首次發(fā)現(xiàn)了 FAM171A2 基因的單核苷酸多態(tài)性（rs708384）與帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的風險增加有關(guān)【1】。帕金森病患者的腦脊液（CSF）中 FAM171A2 蛋白水平增加，并且與腦內(nèi) α-Syn 高聚集的指征相關(guān)。
2025年2月20日，復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團隊聯(lián)合復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院袁鵬教授及中國科學院上海有機化學研究所劉聰教授（博士后吳凱敏為第一作者），在國際頂尖學術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease 的研究論文【2】。
該研究首次發(fā)現(xiàn)了帕金森病（PD）的全新治療靶點——FAM171A2，并利用基于人工智能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測和虛擬篩選技術(shù)，成功找到了具有潛在治療作用的小分子化合物。
這項研究發(fā)現(xiàn)的全新治療靶點和前在治療藥物有望從疾病早期對帕金森病進行干預，延緩疾病進展，結(jié)合現(xiàn)有的對癥治療手段，有望實現(xiàn)帕金森病病因治療與癥狀緩解的雙重突破。
在這項最新研究中，研究團隊通過對超過 100 萬樣本的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），發(fā)現(xiàn) FAM171A2 基因的 5 個突變（例如rs850738、rs708384）與帕金森病風險顯著相關(guān)。帕金森病患者的腦脊液（CSF）中 FAM171A2 蛋白水平升高，且與 α-Syn 病理標志物呈負相關(guān)，提示其參與了 α-Syn 的異常聚集。
進一步實驗驗證顯示，過表達 FAM171A2 會促進 α-Syn 纖維的被神經(jīng)元內(nèi)吞，加劇病理擴散（例如向黑質(zhì)、紋狀體的擴散）和運動功能障礙。而敲低 FAM171A2 能夠減少 α-Syn 纖維的內(nèi)吞，保護多巴胺能神經(jīng)元，從而改善小鼠的運動表現(xiàn)。研究團隊在小鼠神經(jīng)元中特異性敲除 FAM171A2，進一步驗證了神經(jīng)元來源的 FAM171A2 在 α-Syn 病理傳播中是必要的。
從機制上來說，F(xiàn)AM171A2 蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域 1 通過靜電力與 α-Syn 的 C 端相互作用，且高度選擇性地結(jié)合病理性 α-Syn（纖維形式），其對纖維形式 α-Syn 的選擇性結(jié)合是單體形式 α-Syn 的超 1000 倍。也就是說，位于神經(jīng)元上的 FAM171A2 蛋白能夠高度選擇性的結(jié)合病理性 α-Syn，使其通過內(nèi)吞作用進入神經(jīng)元內(nèi)，誘導神經(jīng)元內(nèi)的正常的單體形式的 α-Syn 發(fā)生錯誤折疊，轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇?nbsp;α-Syn，進而誘導神經(jīng)元死亡以及在神經(jīng)元之間傳播。
接下來，研究團隊使用 AlphaFold-Multitimer 預測了 FAM171A2-α-Syn 復合物結(jié)構(gòu)，并利用虛擬篩選技術(shù)，從 7173 種化合物中篩選出了一種小分子藥物——Bemcentinib，其能夠競爭性結(jié)合 α-Syn 的 C 端，從而阻斷 FAM171A2 與 病理性 α-Syn 結(jié)合，抑制 FAM171A2 介導的神經(jīng)元對病理性 α-Syn 的內(nèi)吞。
總的來說，該研究首次闡明了 FAM171A2 作為病理性 α-Syn 的神經(jīng)元受體，揭示了其驅(qū)動帕金森病病理傳播的分子機制，并成功篩選到了潛在抑制劑，為帕金森病的精準治療提供了新方向。未來研究可聚焦于靶向 FAM171A2 的藥物開發(fā)及多維度驗證其臨床價值。
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2024 年 11 月 22 日，復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎團隊與復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院程煒、馮建峰團隊合作，在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 在線發(fā)表了題為：Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults 的研究論文【3】。
這項研究全面繪制了人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，并結(jié)合人工智能大數(shù)據(jù)分析方法，構(gòu)建了疾病診斷預測模型以及發(fā)現(xiàn)了 26 個藥物治療新靶點，為精準醫(yī)學的實施提供了重要科學依據(jù)。
該研究于 2025 年 1 月 9 日，登上了 Cell 期刊封面，該封面描繪了一個由蛋白質(zhì)構(gòu)成的人類，正在借助人工智能（由芯片和二進制代碼代表）的幫助來檢查自己的健康狀況（通過心電圖監(jiān)測界面來體現(xiàn)）。
論文鏈接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abb3063
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3645
3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01268-6
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