環(huán)狀 mRNA 作為一種 RNA 療法工具，具有比線性 mRNA 更高的穩(wěn)定性和持久性，然而，其翻譯效率較低，主要依賴于內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES）來啟動(dòng)翻譯，但 IRES 介導(dǎo)的翻譯效率通常較低，這嚴(yán)重限制了環(huán)狀 mRNA 在治療中的應(yīng)用。
2025 年 2 月 19 日，名古屋大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Internal cap-initiated translation for efficient protein production from circular mRNA 的研究論文。
該研究通過引入內(nèi)部帽結(jié)構(gòu)來增強(qiáng)環(huán)狀 mRNA 的翻譯效率，從而推動(dòng)其在 RNA 療法中的應(yīng)用。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了兩種分子設(shè)計(jì)來增強(qiáng)環(huán)狀 mRNA 的翻譯效率：
1、共價(jià)引入 m7G 帽結(jié)構(gòu)：通過在環(huán)狀 mRNA 的分支鏈上共價(jià)連接 N7-甲基鳥苷（m7G）帽結(jié)構(gòu)（cap-circ mRNA），顯著提高了環(huán)狀 mRNA 的翻譯效率。與含有 IRES 的環(huán)狀 mRNA 相比，cap-circ mRNA 能夠更有效地招募翻譯機(jī)制，并在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出較低的免疫刺激效應(yīng)。
2、非共價(jià)引入 m7G 帽結(jié)構(gòu)：通過將 m7G 帽結(jié)構(gòu)與環(huán)狀 mRNA 雜合，非共價(jià)地引入帽結(jié)構(gòu)，使翻譯效率提高了 50 倍以上。這種設(shè)計(jì)允許環(huán)狀 mRNA 與帶帽的 mRNA 或長非編碼 RNA 雜合，并進(jìn)行滾環(huán)式翻譯。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，引入 m7G 帽結(jié)構(gòu)的環(huán)狀 mRNA 在細(xì)胞中的翻譯效率顯著提高，尤其是當(dāng)帽結(jié)構(gòu)位于靠近起始密碼子的位置時(shí)。與線性 mRNA 相比，環(huán)狀 mRNA 表現(xiàn)出更高的穩(wěn)定性，翻譯產(chǎn)物在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間更長。此外，通過引入 N1-甲基假尿苷（m1Ψ）修飾，cap-circ mRNA 的免疫刺激效應(yīng)進(jìn)一步降低，同時(shí)保持了較高的翻譯效率。
這些設(shè)計(jì)不僅提高了環(huán)狀 mRNA 的翻譯效率，還可通過設(shè)計(jì)特定的雜合序列讓環(huán)狀 mRNA 在特定細(xì)胞類型中啟動(dòng)翻譯，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞類型選擇性的蛋白質(zhì)生產(chǎn)。此外，該技術(shù)還可以用于檢測(cè)長非編碼 RNA 的存在，為疾病診斷提供新工具。
總的來說，該研究提出的內(nèi)部帽啟動(dòng)翻譯機(jī)制為環(huán)狀 mRNA 的翻譯提供了一種高效且靈活的策略，克服了傳統(tǒng) IRES 介導(dǎo)的翻譯低效問題。通過共價(jià)或非共價(jià)引入 m7G 帽結(jié)構(gòu)，環(huán)狀 mRNA 的翻譯效率得到顯著提高，且能夠與 mRNA 化學(xué)修飾兼容，減少了免疫刺激效應(yīng)。這些進(jìn)展為環(huán)狀 mRNA 在疾病治療、疫苗開發(fā)以及疾病診斷中的應(yīng)用開辟了新道路。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02561-8
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