膜蛋白在細胞的各種生理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其生物合成和折疊過程對細胞功能的維持至關(guān)重要。膜蛋白的合成和折疊異常與多種人類疾病相關(guān)。由于膜蛋白的高疏水性，其從細胞質(zhì)到膜的傳遞需要專門的伴侶蛋白、受體和轉(zhuǎn)位酶。Sec 復(fù)合物（Sec translocon）是膜蛋白進入磷脂雙分子層的關(guān)鍵通道，其在原核細胞中定位在細胞質(zhì)膜，被命名為 SecY，而在真核生物中定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，被命名為 Sec61。
在轉(zhuǎn)位過程中，細胞質(zhì)中的核糖體與膜上的 Sec 結(jié)合，正在被合成的膜蛋白新生肽鏈出核糖體后立即進入 Sec 通道，然后被釋放進入磷脂雙分子層形成正確折疊的膜蛋白。然而，在這一過程中，新生肽鏈的多次跨膜片段的順序轉(zhuǎn)位機制一直很不清楚，肽鏈運動與折疊的空間和時序關(guān)系一直困擾科學(xué)界：疏水的跨膜片段如何穿過狹窄的親水通道并正確折疊？
解開這些謎題的難點在于蛋白轉(zhuǎn)位是一個瞬時且高度動態(tài)的過程。如何讓蛋白轉(zhuǎn)位運動慢下來便于深入研究呢？
2025 年 2 月 19 日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李龍課題組、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心宋晨課題組及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高寧課題組合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：SecY translocon chaperones protein folding during membrane protein insertion 的研究論文。
該研究捕獲了膜蛋白轉(zhuǎn)位過程中的一系列中間狀態(tài)，揭示 Sec 轉(zhuǎn)位復(fù)合物在膜蛋白轉(zhuǎn)運過程中不僅提供蛋白質(zhì)穿膜的通道，更扮演“分子伴侶”的重要角色。該研究第一次在分子水平揭示了膜蛋白轉(zhuǎn)位與折疊的關(guān)系，提出“共轉(zhuǎn)位折疊”的概念，為理解膜蛋白的生物合成提供了新的研究方向。
該研究通過冷凍電鏡技術(shù)，解析了多跨膜蛋白通過 SecY 通道轉(zhuǎn)位的高分辨率結(jié)構(gòu)。通過分子動力學(xué)模擬，研究了SecY通道中跨膜段的折疊行為。還通過構(gòu)建 SecY 的突變體，研究了 SecY 的 TM3-4 槽在膜蛋白折疊中的作用。
結(jié)果顯示，SecY 不僅是一個被動的蛋白質(zhì)傳導(dǎo)通道，還通過多種機制主動促進膜蛋白的進入和折疊。SecY 的細胞質(zhì)腔促進跨膜段的解折疊，而細胞外腔則促進其折疊。SecY 的 TM3-4 槽在膜蛋白插入過程中起到穩(wěn)定跨膜段的作用，特別是在跨膜段含有內(nèi)部帶電殘基時。此外，SecY 的 TM3-4 槽在真核生物中的 Sec61α 中也保守存在，可能在膜蛋白轉(zhuǎn)位過程中起到類似作用。
總的來說，該研究通過高分辨率的結(jié)構(gòu)解析和分子動力學(xué)模擬，深入探討了 SecY 在膜蛋白轉(zhuǎn)位過程中的多重作用，不僅作為蛋白質(zhì)傳導(dǎo)通道，還作為膜蛋白轉(zhuǎn)位的主動伴侶蛋白，這一研究結(jié)果為為膜蛋白生物合成領(lǐng)域提供了重要的新見解，也為研究膜蛋白失衡相關(guān)疾病提供了新思路。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李龍研究員、高寧教授以及前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心宋晨研究員為該論文通訊作者，李龍實驗室歐曉敏，高寧實驗室馬成英博士，李龍實驗室孫東杰、許金坤博士和宋晨實驗室王洋博士為該論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00106-0
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
