腫瘤抑制因子 p53 是癌癥中最常發(fā)生突變的蛋白質(zhì)，其在抗癌治療中具有尚未開發(fā)的免疫調(diào)節(jié)能力。
2025 年 2 月 21 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧敏研究員、張?zhí)K江教授、宋花歆博士及上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院丁顯廷教授等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Pharmacological rescue of mutant p53 triggers spontaneous tumor regression via immune responses 的研究論文【1】。
該研究表明，三氧 化二砷（ATO，俗稱砒 霜）在小鼠自發(fā)成瘤小鼠模型中重新恢復(fù) p53 突變體的功能，從而誘導(dǎo)自發(fā)腫瘤消退，顯著延長(zhǎng)了其生存期，并進(jìn)一步揭示了 ATO 的腫瘤抑制作用依賴于 CD8+ T細(xì)胞和 IFN-γ。此外，ATO 還能激活攜帶各種 p53 突變的人類癌細(xì)胞以及來自接受 ATO 治療的 p53 突變患者的原代樣本中的 IFN 通路。這些發(fā)現(xiàn)表明，p53 突變體可作為癌癥免疫療法的替代治療靶點(diǎn)。
腫瘤抑制基因（Tumor suppressor gene，TSG）約占已報(bào)道的 568 個(gè)突變性癌癥驅(qū)動(dòng)基因中的一半，癌基因（Oncogene）則約占四分之一，這表明 TSG 失活是癌癥發(fā)展的常見驅(qū)動(dòng)因素。
盡管 TSG 的細(xì)胞自主性抗癌活性已被充分證實(shí)，但近期在小鼠模型中進(jìn)行的體內(nèi) CRISPR 篩選實(shí)驗(yàn)意外揭示了 TSG 在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)觸發(fā)的癌細(xì)胞清除中具有重要且不可或缺的作用。這凸顯了 TSG 關(guān)鍵的非細(xì)胞自主性免疫調(diào)控活性。然而，在體外組織培養(yǎng)的 CRISPR 篩選中，僅發(fā)現(xiàn)有限數(shù)量的 TSG 對(duì)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞具有必要性。這表明，完整的腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）是 TSG 充分執(zhí)行其免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)所必需的。盡管相關(guān)認(rèn)知不斷增長(zhǎng)，但 TSG 的免疫調(diào)節(jié)活性尚未被應(yīng)用于臨床癌癥治療。
p53 是人類癌癥中關(guān)鍵的腫瘤抑制因子。具有野生型 p53 功能缺陷的基因改造小鼠會(huì)在早期自發(fā)產(chǎn)生多種腫瘤類型。盡管與其他模型相比，這些模型需要更長(zhǎng)的自發(fā)腫瘤形成時(shí)間，但由于其代表腫瘤發(fā)生發(fā)展的自然過程，在預(yù)測(cè)治療效果方面具有重要作用。
令人鼓舞的是，在 p53 缺失或表達(dá)下調(diào)的小鼠中重新引入野生型 p53 可以有效減緩腫瘤進(jìn)展，甚至引發(fā)自發(fā)腫瘤消退。這似乎歸因于 p53 的常規(guī)功能（細(xì)胞周期阻滯、衰老和凋亡）與非常規(guī)功能（代謝調(diào)控、抗氧化功能、基因組穩(wěn)定化等）的協(xié)同作用，以及 p53 的非細(xì)胞自主性免疫調(diào)節(jié)功能。
但遺憾的是，通過基因治療恢復(fù) p53 功能目前在臨床實(shí)踐中仍具挑戰(zhàn)性。約半數(shù)的癌癥患者中存在 p53 失活突變，這使得利用小分子藥物重新激活突變型 p53 成為極具吸引力的替代治療方案。但由于缺乏強(qiáng)效的再激活化合物，迄今為止在自發(fā)腫瘤模型中重新激活突變型 p53 仍是未被探索的治療途徑。
2020 年 12 月，盧敏團(tuán)隊(duì)在 Cancer Cell 期刊發(fā)表論文【2】，發(fā)現(xiàn)了三氧 化二砷（ATO，俗稱砒 霜）是一種強(qiáng)效的突變型 p53 的再激活化合物，ATO 釋放砷原子并共價(jià)結(jié)合砷結(jié)合口袋（ABP），顯著增強(qiáng)了環(huán)-片層-螺旋（LSH）與β-折疊結(jié)構(gòu)域間的相互作用，從而穩(wěn)定了 p53 結(jié)構(gòu)。
2023 年 4 月 5 日，盧敏團(tuán)隊(duì)在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表論文【3】，發(fā)現(xiàn)并鑒定了 ATO 能有效挽救癌癥中最常見的 800 個(gè) p53突變體中的 390 個(gè)結(jié)構(gòu)型突變體，尤其對(duì)溫度敏感型（TS）結(jié)構(gòu)突變亞型展現(xiàn)出強(qiáng)大的功能恢復(fù)效力。更重要的是，基于該發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)首次在人體內(nèi)（first-in-human）實(shí)現(xiàn)了 p53 功能恢復(fù)，并減少白血病患者的微小病灶殘留。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了使用 ATO 對(duì)溫度敏感型 p53 熱點(diǎn)突變 R282W 進(jìn)行治療，可以導(dǎo)致腫瘤自發(fā)消退，并顯著延長(zhǎng)小鼠的總生存期，同時(shí)激活免疫反應(yīng)。因此，研究團(tuán)隊(duì)提出了腫瘤抑制基因（TSG）作為抗腫瘤免疫治療的替代靶點(diǎn)。
在攜帶 p53 R279W 突變（對(duì)應(yīng)人類熱點(diǎn)突變 p53 R282W）的自發(fā)腫瘤小鼠模型中，ATO 治療使其中位生存期從 164 天延長(zhǎng)至 300 天，且效果依賴于 p53 的功能恢復(fù)。70% 的 ATO 治療小鼠出現(xiàn) T 淋巴瘤自發(fā)消退。免疫缺陷小鼠（Rag1-/-）或 CD8+ T 細(xì)胞耗竭后，ATO 的抗腫瘤效果顯著減弱，中和 IFN-γ 同樣會(huì)削弱 ATO 的抗腫瘤療效。
從分子機(jī)制上來說，ATO 通過結(jié)合 p53 的砷結(jié)合口袋（Cys124-Met133-Cys135-Cys141），穩(wěn)定 p53 突變體構(gòu)象，從而恢復(fù)其轉(zhuǎn)錄活性。RNA 測(cè)序顯示，經(jīng)典 p53 靶基因（CDKN1A、MDM2）和干擾素通路基因同步激活。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，在 10 種可被 ATO 挽救的 p53 I 型結(jié)構(gòu)突變的癌細(xì)胞系中，均觀察到 p53 靶基因和干擾素基因通路激活。急性髓系白血病患者在 ATO 治療后，單細(xì)胞測(cè)序顯示癌細(xì)胞中干擾素刺激基因（ISG）表達(dá)升高，且與 T 細(xì)胞互作增強(qiáng)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 三氧化 二砷（ATO）觸發(fā)p53 突變小鼠的自發(fā)腫瘤消退并延長(zhǎng)其生存期；
● CD8+ T 細(xì)胞和 IFN-γ 在 ATO 誘導(dǎo)的腫瘤消退中發(fā)揮重要作用；
● ATO 在 p53 突變癌細(xì)胞系和原代癌細(xì)胞中觸發(fā) IFN 信號(hào)傳導(dǎo)。
總的來說，該研究首次在自發(fā)成瘤模型中證實(shí)了通過藥物恢復(fù) p53 的免疫激活功能，表明 p53 突變體可作為免疫治療新靶點(diǎn)，為 p53 突變腫瘤提供了全新的治療視角，將傳統(tǒng)腫瘤抑制機(jī)制與免疫調(diào)控相結(jié)合，為開發(fā)“靶向治療+免疫激活”聯(lián)合策略奠定了理論基礎(chǔ)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00049-7
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30605-X
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn9155
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