一、ADCs：婦科癌癥治療新力量
在癌癥治療不斷探索的征程中，抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）異軍突起，成為婦科癌癥治療領(lǐng)域的新希望。ADCs 巧妙融合了靶向單克隆抗體的精準(zhǔn)性與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的強(qiáng)大殺傷力，宛如為細(xì)胞毒性藥物裝上 “導(dǎo)航儀”，能精準(zhǔn)鎖定癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)高效打擊。它主要由三部分組成：特異性識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體、誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性藥物以及在血液循環(huán)中穩(wěn)定、進(jìn)入靶細(xì)胞后釋放藥物的連接子。目前，已有 3 種 ADCs 獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床，更多產(chǎn)品正處于不同階段的臨床研發(fā)中，展現(xiàn)出蓬勃的發(fā)展?jié)摿Α?/p>
二、ADCs 在婦科癌癥中的應(yīng)用進(jìn)展
（一）卵巢癌：多靶點(diǎn)探索帶來新機(jī)遇
1.MIRV：靶向 FRa 的突破：Mirvetuximab soravtansine - gynx（MIRV）是首個(gè)獲批用于鉑耐藥卵巢癌治療且靶向葉酸受體 α（FRa）的 ADC。約 86% 的上皮性卵巢癌高表達(dá) FRa，而其在正常組織中表達(dá)較少，這使得 MIRV 能精準(zhǔn)攻擊癌細(xì)胞。在 III 期 MIRASOL 研究中，高 FRa 表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌患者接受 MIRV 治療，客觀緩解率達(dá) 42.3%，中位無進(jìn)展生存期為 5.6 個(gè)月；III 期 FORWARD I 試驗(yàn)重新分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Ra 高表達(dá)患者使用 MIRV 后，無進(jìn)展生存期顯著改善。此外，MIRV 在鉑敏感卵巢癌治療方面也在積極探索，與多種藥物聯(lián)合使用展現(xiàn)出一定療效，但不良反應(yīng)需密切關(guān)注。
圖1：展示已批準(zhǔn)用于婦科惡性腫瘤的 ADCs 概況
2.其他 FRa 靶向 ADCs：潛力與挑戰(zhàn)并存：除 MIRV 外，Luveltamab tazevibulin（STRO - 002）、Farletuzumab ecteribulin（MORAb - 202）等多種靶向 FRa 的 ADCs 正處于臨床研究階段。它們在試驗(yàn)中展現(xiàn)出一定療效，但也面臨如間質(zhì)性肺疾病、毒性反應(yīng)等問題，需要進(jìn)一步優(yōu)化和研究。
3.多靶點(diǎn) ADC 研發(fā)：拓展治療選擇：Raludotatug deruxtecan（R - DXd）靶向鈣粘蛋白 - 6（CDH6），Datopotamab deruxtecan 靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2（Trop - 2）等。這些針對(duì)不同靶點(diǎn)的 ADCs 在卵巢癌治療中初露鋒芒，為卵巢癌患者提供了更多治療選擇。
（二）子宮內(nèi)膜癌：多種 ADCs 臨床試驗(yàn)取得進(jìn)展
在子宮內(nèi)膜癌治療領(lǐng)域，也有多款 ADCs 正在臨床試驗(yàn)中探索前行。Trastuzumab deruxtecan（T - DXd）、IBI354 等 HER - 2 靶向 ADCs，以及 Sacituzumab govitecan、Datopotamab deruxtecan 等 Trop - 2 靶向 ADCs，均取得了一定的療效，為子宮內(nèi)膜癌患者帶來新的希望。
（三）宮頸癌：TV 引領(lǐng)治療新方向
1.Tisotumab vedotin（TV）：顯著提升生存獲益：TV 靶向組織因子（TF），在宮頸癌治療中成績斐然。它已獲批用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療，II 期 innovaTV 204 試驗(yàn)和 III 期 innovaTV301 試驗(yàn)表明，TV 可有效提高患者總體生存率，且 3 級(jí)不良事件發(fā)生率低于傳統(tǒng)化療。不過，TV 會(huì)引發(fā)較高比例的眼部毒性、神經(jīng)病變和出血事件，需要特殊的應(yīng)對(duì)策略 。
2.其他 ADCs：展現(xiàn)治療活性：Disitamab vedotin、Sacituzumab tirumotecan 等 ADCs 在宮頸癌治療的臨床試驗(yàn)中也顯示出一定活性，有望成為宮頸癌治療的新選擇。
三、ADCs 的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施
ADCs 在帶來治療希望的同時(shí)，也伴隨著一些獨(dú)特的不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)大多源于連接子 / 有效載荷，部分與健康組織上的靶標(biāo)表達(dá)有關(guān)。常見治療相關(guān)不良事件包括淋巴細(xì)胞減少、惡心、中性粒細(xì)胞減少、視力模糊和周圍神經(jīng)病變等；3 級(jí)或更高等級(jí)不良事件主要有中性粒細(xì)胞減少、感覺減退、血小板減少和淋巴細(xì)胞減少。
在眼部毒性方面，TV 和 MIRV 較為突出。TV 治療患者中，53% 出現(xiàn)眼部毒性；MIRV 治療患者中，40% 出現(xiàn)視力模糊。可通過預(yù)輸注眼科檢查、使用皮質(zhì)類固醇和血管收縮劑眼藥水等策略緩解。對(duì)于間質(zhì)性肺疾病，T - DXd 治療患者中，10.8% 出現(xiàn)肺炎，可遵循 “五 S 規(guī)則” 進(jìn)行檢測和管理，包括篩查、掃描、協(xié)同、暫停治療和使用類固醇等措施。
四、ADCs 研究的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)
盡管 ADCs 在婦科癌癥治療領(lǐng)域成績顯著，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。在使用順序方面，先前治療可能改變靶抗原表達(dá)，相似有效載荷的 ADCs 可能產(chǎn)生交叉耐藥性，確定最佳使用順序迫在眉睫。尋找可靠生物標(biāo)志物以預(yù)測治療效果或耐藥性，也是當(dāng)前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。此外，ADC 靶抗原表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化，如組織處理對(duì)抗原檢測水平的影響、腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)抗原表達(dá)的一致性以及腫瘤內(nèi)或患者個(gè)體內(nèi)的異質(zhì)性等問題，都需要深入研究。
表1：展示用于婦科惡性腫瘤臨床開發(fā)的 ADCs 相關(guān)信息
五、結(jié)論
ADCs 作為創(chuàng)新的癌癥治療藥物，正在重塑婦科癌癥的治療格局，為患者帶來更精準(zhǔn)、有效的治療方案。然而，在廣泛應(yīng)用之前，我們需要全面了解其療效、不良反應(yīng)、緩解策略以及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。針對(duì)當(dāng)前研究的不足，未來需開展更多深入研究，不斷優(yōu)化 ADCs 的臨床應(yīng)用，讓這一創(chuàng)新療法更好地造福婦科癌癥患者，為攻克婦科癌癥帶來新的曙光。
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