腫瘤轉移是癌癥患者預后不良的主要原因。免疫治療已成為預防腫瘤全身轉移的首選策略，其主要通過增強免疫監(jiān)視來控制和清除播散的腫瘤細胞來發(fā)揮作用?；诳乖牡?mRNA 疫苗因其在激活持久和特異性免疫應答方面的優(yōu)勢，已被探索用于各種類型的癌癥的免疫治療。然而，它們在調控腫瘤轉移中的作用尚不清楚。
2025年2月24日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院朱永良、王彩花等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：An epitope-directed mRNA vaccine inhibits tumor metastasis through the blockade of MICA/B α1/2 shedding 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種表位導向的 mRNA-LNP 癌癥疫苗——mCM10-L，其通過阻斷 MICA/B α1/2 脫落來抑制腫瘤轉移。
mCM10-L 在體外的人免疫類器官-腫瘤類器官-外周血單個核細胞相互作用模型以及體內的造血干細胞人源化小鼠模型中誘導產生特異性抗體，促進 MICA/B 介導的免疫殺傷，突出了這種 mRNA 癌癥疫苗的潛在應用前景。
主要組織相容性復合體（MHC） I 類相關鏈A/B （MICA/B）是細胞毒性免疫細胞表面活化性受體 NKG2D 最重要的配體之一。MICA/B 作為一種應激誘導蛋白，在多種實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達。MICA/B 的胞外區(qū)域由 3 個結構域組成，其中位于遠端膜的 α1/2 結構域與 NKG2D 結合并提供共刺激信號，觸發(fā) T 細胞受體依賴性細胞毒性。位于近端膜的 α3 結構域含有多個易被水解的蛋白酶裂解位點；這些位點的裂解導致 α1/2 結構域與細胞膜分離，形成免疫抑制性可溶性 MICA/B （sMICA/B）蛋白，該蛋白通過競爭性結合、阻斷和內化下調 NKG2D，最終促進腫瘤免疫逃逸。
與高度多態(tài)性的 α1/2 結構域不同，α3 結構域相對保守。靶向 MICA/B α3 的抗體可通過空間位阻抑制 MICA/B α1/2 的脫落。聯合增加 MICA/B 表達的組蛋白去乙?；敢种苿┗蜃钄?NK 細胞抑制信號的抗 NKG2A 抗體治療可進一步增強抗 MICA/B α3 抗體的抗腫瘤作用。然而，腫瘤體內轉移過程較為隱匿，MICA/B α1/2 脫落的發(fā)生也難以捕捉?？?MICA/B α3 抗體需要定期使用，且常見耐藥，使腫瘤免疫逃逸難以對抗。
因此，能夠誘導持久甚至終生免疫記憶并及時啟動主動免疫應答產生內源性抗體的腫瘤疫苗在這方面具有相當的優(yōu)勢，但目前尚無靶向 MICA/B 的腫瘤疫苗被批準使用。
一種由布魯氏菌屬黃素合成酶融合 MICA/B 蛋白構成的重組蛋白，以及由幽門螺桿菌鐵蛋白 N 端融合 MICA/B α3 結構域形成的 24 聚體蛋白，已被報道可用作抗原。相應疫苗在動物模型中已顯示出令人滿意的治療效果，但作為核心成分的大分子蛋白抗原可能攜帶不良或“無效”表位，這些表位可能引發(fā)非特異性免疫反應，增加疫苗應用的潛在風險。
因此，基于腫瘤抗原關鍵表位組合的精準編碼序列設計，有望提升疫苗特異性，從而增強抗腫瘤效果并減輕副作用。
mRNA 作為傳遞遺傳信息的新型治療分子，近年來受到廣泛關注。與 DNA 不同，mRNA 幾乎可以翻譯成所有的蛋白質或肽而不需要進入細胞核，因此轉染效率相對較高，且風險較低。與傳統(tǒng)的蛋白質和多肽抗原不同，mRNA 可以在不需要大劑量的情況下持續(xù)翻譯。自 mRNA 疫苗在 COVID-19 大流行中取得顯著成功以來，靶向多種腫瘤的 mRNA-LNP 疫苗的開發(fā)成為免疫治療研究的熱門方向。
在這項最新研究中，研究團隊鑒定了 MICA α3 蛋白水解區(qū)的保守線性表位多肽Ma3P，將其作為抗原多肽，進一步設計出編碼載體蛋白 CRM197 及 10 個串聯重復 Ma3P 表位的 mRNA-LNP 疫苗——mCM10-L，并探索了其對腫瘤轉移的抑制作用。
結果顯示，mCM10-L 可誘導特異性抗體產生，阻斷 MICA/B α1/2 的脫落，激活 NK 細胞和 CD8+ T 細胞，抑制 MICA/B 陽性腫瘤細胞的轉移。此外，mCM10-L 在體外的人免疫類器官-腫瘤類器官-外周血單個核細胞相互作用模型及體內的造血干細胞人源化小鼠模型中，均能誘導產生特異性抗體并促進 MICA/B 介導的免疫殺傷作用，凸顯了該 mRNA 腫瘤疫苗的潛在應用前景。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00054-0
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