染色體結(jié)構(gòu)維持復(fù)合物（Structural Maintenance of Chromosomes complexes，SMC）——包括粘連蛋白（cohesin）和凝縮蛋白（condensin）在真核生物基因組動態(tài)折疊模式的調(diào)控中發(fā)揮核心作用。在 G1 期，cohesin 通過環(huán)擠壓（loop extrusion）機(jī)制組織基因組結(jié)構(gòu)，并通過這一機(jī)制將基因組包裝形成拓?fù)潢P(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域（TAD）和染色質(zhì)環(huán)。這些結(jié)構(gòu)通過維持基因啟動子與遠(yuǎn)端增強(qiáng)子的空間互作或絕緣隔離，進(jìn)而調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性。進(jìn)入 S 期后，一類獨(dú)特的 cohesin 復(fù)合體（cohesive-cohesin）通過拓?fù)洵h(huán)繞新復(fù)制的 DNA 鏈，介導(dǎo)姐妹染色單體的內(nèi)聚作用（cohesion）。至 G2 期，extrusive-cohesin 與 cohesive-cohesin 在染色質(zhì)上共定位，提示二者可能發(fā)生空間互作。然而，目前對 cohesive-cohesin 在基因組上的分布規(guī)律仍缺乏系統(tǒng)研究，其參與基因組折疊的具體機(jī)制尚不明確，且兩種 cohesin 亞型如何相互影響仍有待闡明。
當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂時(shí)，extrusive-cohesin 與 cohesive-cohesin 逐漸從染色體臂解離。與此同時(shí)，凝縮蛋白 I 型和 II 型被逐步加載至染色質(zhì)，通過非序列依賴性的 DNA 環(huán)擠壓機(jī)制將染色質(zhì)壓縮成為染色體。雖然這幾個(gè)復(fù)合物在細(xì)胞周期的不同階段發(fā)揮作用，但它們在 G2 期與 M 期的轉(zhuǎn)換期間共存于染色質(zhì)上。這提示我們它們之間可能存在著相互作用。深入探究這些復(fù)合物的作用，對于理解基因組的動態(tài)折疊具有重要的意義。
2025年2月26日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室張浩岳課題組聯(lián)合黃愷課題組，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Extensive mutual influences of SMC complexes shape 3D genome folding 的研究論文。
該研究詳細(xì)解析了三種主要的染色體結(jié)構(gòu)維持復(fù)合物（SMC）——extrusive-cohesin、cohesive-cohesin 和 condensin 在染色質(zhì)折疊過程中的復(fù)雜協(xié)作和拮抗作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅拓展了我們對基因組三維結(jié)構(gòu)形成的認(rèn)識，也揭示了其動態(tài)調(diào)控機(jī)制在細(xì)胞分裂以及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑過程中的重要作用。
研究團(tuán)隊(duì)首先通過 CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)和可誘導(dǎo)蛋白降解技術(shù)，對三個(gè)關(guān)鍵的蛋白 wapl (cohesin釋放因子)、sororoin (cohesive cohesin保護(hù)因子) 以及 SMC2 (condensin重要亞基) 分別進(jìn)行了標(biāo)記，創(chuàng)造了兩種具有多個(gè)可控降解標(biāo)簽的細(xì)胞系，即 WapldTag/SMC2mAID 和 WapldTag/SMC2mAID/SororinmAID 。這些遺傳工具實(shí)現(xiàn)了對 extrusive-cohesin、cohesive-cohesin 和 condensin 三種復(fù)合物的精準(zhǔn)時(shí)空調(diào)控。
圖1. 兩種細(xì)胞系的構(gòu)建以及關(guān)鍵蛋白的降解效果
研究團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了八種不同的 SMC 復(fù)合物配置，利用高分辨率 Hi-C 技術(shù)對基因組結(jié)構(gòu)進(jìn)行了詳細(xì)的空間分析，并結(jié)合 ChIP-seq 技術(shù)揭示了 SMC 復(fù)合物在基因組上的結(jié)合模式，系統(tǒng)性地探討了三種復(fù)合物單獨(dú)或協(xié)作時(shí)對基因組結(jié)構(gòu)的影響。
圖2. 八種不同的 SMC 復(fù)合物配置
1. Condensin vs extrusive cohesin
研究發(fā)現(xiàn)，condensin 通過破壞 extrusive-cohesin 在 CTCF 結(jié)合位點(diǎn)的聚集，顯著削弱了拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域（TAD）和染色質(zhì)環(huán)的信號。這一過程促進(jìn)了間期染色質(zhì)向分裂期染色體的轉(zhuǎn)變。同時(shí)， extrusive-cohesin 可能在染色質(zhì)纖維上起到障礙作用，并阻礙 condensin 活性，進(jìn)而抑制 condensin 介導(dǎo)的染色體螺旋化過程。
2. Condensin vs cohesive cohesin
與 extrusive-cohesin 類似，cohesive-cohesin 在染色體上的結(jié)合峰也會受到 condensin 的削弱。值得注意的是，condensin 并不是直接破壞 cohesive-cohesin 在染色質(zhì)上的分布，而是通過削弱 extrusive-cohesin 從而間接影響 cohesive-cohesin 在染色質(zhì)上的定位。另一方面，cohesive-cohesin 在有絲分裂進(jìn)程中同樣可以干擾 condensin 的功能，延遲染色體的軸向凝縮。
3. extrusive-cohesin vs cohesive-cohesin
extrusive-cohesin 是染色質(zhì)環(huán)或 TAD 形成的關(guān)鍵驅(qū)動力，而 cohesive-cohesin 無法單獨(dú)形成這些結(jié)構(gòu)。這一發(fā)現(xiàn)表明，extrusive-cohesin 與 cohesive-cohesin 在調(diào)控基因組折疊的功能上具有本質(zhì)區(qū)別。不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) cohesive-cohesin 可以通過限制 extrusive-cohesin 的移動，有效抑制染色質(zhì)環(huán)的擴(kuò)展，這種作用發(fā)生在染色單體上。此外，當(dāng) extrusive-cohesin 和 cohesive-cohesin 共存時(shí)，它們共同對抗 condensin 的功能，顯著延緩了染色體的凝縮過程。這種協(xié)同作用表明，cohesin 的兩種形式不僅功能互補(bǔ)，還可能通過復(fù)雜的機(jī)械互作調(diào)控染色體行為。
圖3. 三種SMC復(fù)合物之間的相互作用
綜上所述，該研究通過精巧的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，深入解析了染色質(zhì)折疊的分子機(jī)制，揭示了三種關(guān)鍵復(fù)合物之間錯綜復(fù)雜的相互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，拓展了我們對基因組三維結(jié)構(gòu)形成的認(rèn)識，為理解基因表達(dá)調(diào)控和染色體結(jié)構(gòu)提供了重要的理論基礎(chǔ)。
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