近年來，嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法（CAR-T）和T細(xì)胞受體工程化 T 細(xì)胞療法（TCR-T）等過繼細(xì)胞免疫療法（ACT）展現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤效果，然而，耐藥性是它們臨床應(yīng)用中面臨的主要挑戰(zhàn)。
2025 年 2 月 20 日，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：EZH1/EZH2 inhibition enhances adoptive T cell immunotherapy against multiple cancer models 的研究論文。
該研究揭示了 EZH1/EZH2 抑制劑通過表觀遺傳重編程，增強(qiáng)過繼 T 細(xì)胞療法（CAR-T 和 TCR-T）的抗腫瘤效果。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，抑制腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的甲基轉(zhuǎn)移酶 EZH2 和 EZH1 可以通過將癌細(xì)胞重塑為更具免疫原性的狀態(tài)，從而增強(qiáng)過繼細(xì)胞免疫療法（ACT）效果。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在人 B 細(xì)胞淋巴瘤中，EZH2 抑制劑（tazemetostat）通過增強(qiáng)抗 CD19 CAR-T 細(xì)胞的活化、擴(kuò)增和腫瘤浸潤來提高其療效。在機(jī)制上，tazemetostat 治療的腫瘤顯示出與黏附、B 細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因上調(diào)，并增加了對(duì) CAR-T 細(xì)胞的親和力。此外，tazemetostat 還改善了 CAR-T 細(xì)胞和 TCR-T 細(xì)胞對(duì)多種血液類腫瘤（骨髓瘤、急性髓系白血病）和實(shí)體瘤（肉瘤、卵巢癌、前列腺癌）的療效。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，使用 valemetostat 同時(shí)抑制 EZH1 和 EZH2，比單一抑制 EZH2 的效果更強(qiáng)，能夠進(jìn)一步增強(qiáng) CAR-T 在多種癌癥中的療效和持續(xù)擴(kuò)增。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 抑制 EZH1/2 可增強(qiáng) CAR-T 和 TCR-T 細(xì)胞在多種腫瘤模型中的療效；
● 抑制 EZH1/2 將癌細(xì)胞重塑為更具有免疫原性的狀態(tài)；
● 抑制腫瘤 EZH1/EZH2 可增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的活化、擴(kuò)增和浸潤。
總的來說，該研究表明，在血液類腫瘤和實(shí)體癌的臨床前模型中，抑制 EZH1/2，可將腫瘤重編程至更具免疫原性的狀態(tài)，并優(yōu)化 T 細(xì)胞功能，從而增強(qiáng) CAR-T 和 TCR-T 細(xì)胞療法的效果。
EZH1/2 抑制劑通過“雙管齊下”策略——增強(qiáng)腫瘤免疫原性并優(yōu)化 T 細(xì)胞功能，為過繼性細(xì)胞療法提供了強(qiáng)效增效手段，對(duì)于 CAR-T 細(xì)胞治療后的復(fù)發(fā)的血液類腫瘤患者，以及 CAR-T 細(xì)胞療法效果不佳的實(shí)體瘤患者，EZH1/2 抑制劑與過繼細(xì)胞免疫療法聯(lián)合，可能是一種有效策略。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00031-5
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