癌癥惡病質(zhì)（Cancer cachexia）是晚期癌癥患者中常見的病癥，患者會(huì)出現(xiàn)極度消瘦、食欲不振、身體機(jī)能嚴(yán)重衰退等癥狀，直接導(dǎo)致約 20% 的癌癥患者死亡。
癌癥惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)千年未解的醫(yī)學(xué)難題，目前仍缺乏有效的治療藥物。揭示腫瘤惡液質(zhì)的病理機(jī)制和關(guān)鍵分子，并有針對(duì)性的開發(fā)干預(yù)手段，對(duì)于改善癌癥患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)患者對(duì)癌癥治療的耐受能力，以及延長(zhǎng)患者的生存期具有重要意義。
北京大學(xué)肖瑞平和胡新立團(tuán)隊(duì)于 2024 年在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表論文【1】，揭示了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸作用于成熟脂肪細(xì)胞中的乳酸受體 GPR81，促使脂肪細(xì)胞能量過(guò)度消耗，導(dǎo)致成熟脂肪細(xì)胞中存儲(chǔ)的脂質(zhì)加速分解，是引起癌癥惡病質(zhì)發(fā)生發(fā)展的重要原因。
運(yùn)動(dòng)健身也能產(chǎn)生大量乳酸，燃脂減重，為什么只有癌癥惡病質(zhì)的消瘦是不可逆的？運(yùn)動(dòng)引起的健康減脂和腫瘤引起的病理性脂肪萎縮之間的本質(zhì)差別是什么？
2025 年 2 月 27 日，肖瑞平和胡新立團(tuán)隊(duì)在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in cancer cachexia 的研究論文【2】。
該研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥惡病質(zhì)中，MIF-ACKR3 信號(hào)通路通過(guò)損害脂肪生成，導(dǎo)致不可逆的脂肪丟失，而抑制 MIF-ACKR3 信號(hào)通路，能夠有效緩解脂肪組織萎縮及其他惡病質(zhì)臨床表現(xiàn)。
該研究將荷瘤小鼠與經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)的小鼠的皮下脂肪組織進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩者的脂肪分解過(guò)程都有增強(qiáng)，但荷瘤小鼠脂肪組織中的炎癥反應(yīng)加重，特別是脂肪生成能力嚴(yán)重受損。
進(jìn)一步，他們分析了腫瘤細(xì)胞與脂肪干細(xì)胞之間的相互作用。發(fā)現(xiàn)來(lái)自腫瘤細(xì)胞的一種細(xì)胞因子 MIF 通過(guò)與脂肪干細(xì)胞上的受體 ACKR3 的相互作用，激活了脂肪干細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)了炎癥因子的分泌，使得脂肪干細(xì)胞向炎性及纖維化增強(qiáng)的方向發(fā)展，而分化為成熟脂肪細(xì)胞的能力則顯著下降。而在長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)后，小鼠血液中的 MIF 水平有所降低，皮下脂肪組織中炎性的脂肪干細(xì)胞數(shù)量保持相對(duì)穩(wěn)定，脂肪前體細(xì)胞數(shù)量有所增加。
上述主要結(jié)論在癌癥患者中得到了進(jìn)一步證實(shí)。肺癌、胃癌及結(jié)直腸癌患者血液中 MIF 水平顯著升高并與他們的體重下降程度呈現(xiàn)高度相關(guān)性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在小鼠中通過(guò)遺傳學(xué)方法或藥物抑制 MIF-ACKR3 信號(hào)通路，能夠有效緩解脂肪組織的萎縮及其他惡病質(zhì)的臨床表現(xiàn)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 脂肪生成受損是惡病質(zhì)中脂肪丟失的一個(gè)區(qū)別因素；
● MIF-ACKR3 信號(hào)調(diào)節(jié)脂肪干細(xì)胞和祖細(xì)胞（ASPC）分化和不良脂肪重塑；
● 在多種癌癥中 MIF 水平與體重下降呈負(fù)相關(guān)；
● 阻斷 MIF-ACKR3 信號(hào)可減輕惡病質(zhì)表現(xiàn)。
總的來(lái)說(shuō)，腫瘤細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子 MIF 激活脂肪組織的慢性炎癥反應(yīng)，同時(shí)削弱脂肪干細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞的能力，最終導(dǎo)致脂肪組織不可逆的損失，促進(jìn)了癌癥惡病質(zhì)的發(fā)展。該研究拓展了人們對(duì)于癌癥惡病質(zhì)的分子機(jī)制的理解，為臨床治療提供了新的靶點(diǎn)，有望為改善癌癥患者的生活質(zhì)量和預(yù)后提供新策略。
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2024 年 3 月 18 日，肖瑞平、胡新立等人在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia 的研究論文【1】。
這項(xiàng)包含小鼠和人類數(shù)據(jù)的研究表明，乳酸可能是癌癥發(fā)病后的癌癥惡病質(zhì)的驅(qū)動(dòng)因素，揭示了乳酸-GPR81 信號(hào)通路作為癌癥惡病質(zhì)這種危及生命的癌癥并發(fā)癥的潛在治療靶點(diǎn)。
2024 年 4 月 11 日，俄克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心李敏教授等在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：The crosstalk between macrophages and cancer cells potentiates pancreatic cancer cachexia 的研究論文【3】。
該研究揭示了巨噬細(xì)胞與胰腺癌細(xì)胞之間的串?dāng)_（crosstalk）促進(jìn)了癌癥惡病質(zhì)，這一發(fā)現(xiàn)為解決胰腺癌引起的癌癥惡病質(zhì)問(wèn)題提供了有希望的治療靶點(diǎn)，也為未來(lái)研究指明了新方向。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s42255-024-01011-0
2. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00018-X
3. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00094-1
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