自免疾病治療藥物的潛力，如今全球只開(kāi)發(fā)了冰山一角。

賽諾菲Dupixent以2024年130.72億歐元銷售登頂自免藥王（2017年僅2億歐元），而新的重磅炸彈Argenx的FcRn拮抗劑艾加莫德2021獲批上市，2024年銷售已突破20億美元。

大分子單抗在自免各大適應(yīng)癥，派生了非常多迭代研發(fā)策略，包括YTE改造長(zhǎng)效抗體、耗竭B細(xì)胞的TCE雙抗、白介素家族藥物改良口服肽等促成了大量的BD交易。

除上述提到的迭代開(kāi)發(fā)策略之外，新的交易機(jī)會(huì)正在孕育。

2月27日，初創(chuàng)Biotech公司Sorriso公布了靶向TNF-α和IL-23p19口服抗體SOR102的首個(gè)臨床數(shù)據(jù)，在符合方案人群中高劑量SOR102組實(shí)現(xiàn)Mayo評(píng)分臨床應(yīng)答和修訂版Mayo評(píng)分臨床應(yīng)答的患者比例均為100%，而安慰劑組的比例分別為17%和33%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p≤0.003）。同時(shí)高劑量SOR102組的患者實(shí)現(xiàn)癥狀緩解和實(shí)現(xiàn)內(nèi)窺鏡改善比例分別為56%和40%（上述數(shù)據(jù)均經(jīng)安慰劑調(diào)整），展現(xiàn)了極高的治療潛力。

隨著國(guó)內(nèi)康方生物的AK139（IL-4Rα/ST2）和信達(dá)生物的IBI3002（IL-4R/TSLP）在近期陸續(xù)進(jìn)入臨床，下一個(gè)自免迭代開(kāi)發(fā)與投資方向指向白介素家族雙抗的路徑愈發(fā)清晰。

01

IL-4Rα、TSLP熱門靶點(diǎn)自免雙抗

現(xiàn)有的多款自免重磅炸彈的作用機(jī)制均圍繞Th2通路展開(kāi)，Th2細(xì)胞介導(dǎo)針對(duì)細(xì)胞外寄生蟲(chóng)、細(xì)菌、過(guò)敏原和毒素的體液或抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的活化和維持，通過(guò)生成各種細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、IL-13等來(lái)介導(dǎo)這些功能。

過(guò)去，Th2通路的細(xì)胞因子及其受體相關(guān)靶點(diǎn)成就了現(xiàn)如今一些赫赫有名的藥物，包括自免藥王Dupixent、?治療嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的IL-5單抗美泊利珠單抗（2024年銷售超20億美元）、新上市的禮來(lái)全球首 款I(lǐng)L-13抗體Lebrikizumab等，該領(lǐng)域市場(chǎng)空間之大肉眼可見(jiàn)。

盡管現(xiàn)有的Th2通路相關(guān)靶點(diǎn)的生物制劑已經(jīng)達(dá)到不錯(cuò)的療效，但仍存在一定治療限制，包括持續(xù)效果短、長(zhǎng)期使用副作用等問(wèn)題。新的多抗藥物有望通過(guò)同時(shí)作用于兩個(gè)或兩個(gè)以上靶點(diǎn)藥物（不同免疫機(jī)制的協(xié)同），達(dá)到更好治療效果和安全性。

目前比較常見(jiàn)的白介素家族雙抗靶點(diǎn)選擇之一是“IL-4Rα+？”，這很大程度在于IL-4Rα是兩大關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-4和IL-13的共同亞基，所以IL-4Rα靶向藥物可同時(shí)阻斷IL-4與IL-13兩條通路，以及下游的參與炎癥反應(yīng)的嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的活性，對(duì)多種Th2通路誘導(dǎo)的疾病都具備治療效果。

另一大熱門白介素家族相關(guān)的自免雙抗靶點(diǎn)選擇之一是“TSLP+?”，TSLP是一種上皮源性細(xì)胞因子，主要由呼吸道、皮膚和腸道等部位的上皮細(xì)胞產(chǎn)生，在多種炎癥性疾病（如哮喘、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺病等）中發(fā)揮重要作用，一方面研發(fā)者在開(kāi)發(fā)TSLP雙抗藥物時(shí)可以加大覆蓋呼吸疾病適應(yīng)癥擴(kuò)展，另一方面相關(guān)藥物的適應(yīng)癥研發(fā)也可橫跨2型炎癥/非2型炎癥（TSLP在免疫反應(yīng)中處于上游位置、在2型炎癥及非2型炎癥中均能發(fā)揮關(guān)鍵作用）。

可以看到，目前市面上TSLP雙抗組合的另一靶點(diǎn)多數(shù)為Th2通路的核心細(xì)胞因子（比如IL-4和IL-13），這是因?yàn)門SLP的產(chǎn)生受到Th2細(xì)胞因子（如IL-4和IL-13）的正向調(diào)節(jié)，這意味著TSLP與Th2通路之間存在正反饋機(jī)制，這種機(jī)制進(jìn)一步放大了Th2型炎癥反應(yīng)。

基于上述兩大熱門的雙抗靶點(diǎn)組合策略，我們不妨來(lái)看看一些代表性的臨床管線。

國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)臨床白介素家族的自免雙抗是融捷康IL-4Rα/IL-5納米雙抗RC1416，在2023年初便申報(bào)臨床。從機(jī)制上看，IL-5目前被認(rèn)為是Th2通路的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子之一，現(xiàn)有的IL-5抗體與嗜酸粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制嗜酸粒細(xì)胞的生物活性并減少該類的生長(zhǎng)，以及降低其介導(dǎo)的炎癥和組織損傷。Dupixent目前已經(jīng)獲批了哮喘和COPD相關(guān)適應(yīng)癥，RC1416也在國(guó)內(nèi)開(kāi)了中重度哮喘和COPD的相關(guān)臨床。

TSLP雙抗層面，目前最快的是賽諾菲的IL-13/TSLP雙抗Lunsekimig，已進(jìn)入臨床2期，用于治療哮喘以及伴有息肉的慢性鼻竇炎。賽諾菲已經(jīng)公布Lunsekimig治療哮喘患者的1b期臨床信息顯示，Lunsekimig與靶向IL-13或靶向TSLP的單藥療法相比，顯著改善患者的呼出一氧化氮分?jǐn)?shù)(FeNO)，這一指標(biāo)是反映氣道炎癥的關(guān)鍵標(biāo)志物。而據(jù)賽諾菲的測(cè)算，Lunsekimig未來(lái)年銷售峰值潛力預(yù)計(jì)在20-50億歐元。

值得注意的是，Lunsekimig同類靶點(diǎn)組合雙抗已經(jīng)出現(xiàn)過(guò)一些并購(gòu)交易，強(qiáng)生在2024年5月以8.5億美元現(xiàn)金收購(gòu)自免雙抗公司Proteologix，其產(chǎn)品組合包括臨床階段的IL-13/TSLP雙抗PX128、臨床前階段的IL-13/IL-22雙抗。

MNC輝瑞已經(jīng)在往多抗布局，兩款I(lǐng)L-4/IL-13/TSLP三抗（PF-07275315）、IL-4/IL-13/IL-33三抗（PD-07264660）目前處于臨床二期，適應(yīng)癥均為特應(yīng)性皮炎。

02

IL-33/ST2通路加入戰(zhàn)團(tuán)

對(duì)比過(guò)去白介素家族老熱門靶點(diǎn)的排列組合，研發(fā)者開(kāi)始探索新靶點(diǎn)的效力也為自免雙抗研發(fā)提供了更多的選擇和可能。

近來(lái)比較火熱的研發(fā)機(jī)制是IL-33/ST2通路，IL-33是IL-1細(xì)胞因子家族中的一個(gè)重要成員，它通過(guò)與ST2受體結(jié)合激活Th2細(xì)胞，促進(jìn)IL-4、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子的分泌。另外，IL-33能夠刺激肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞的激活和遷移，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。

已有臨床數(shù)據(jù)顯示，IL-33/ST2通路相關(guān)單抗藥物展現(xiàn)出了極強(qiáng)的自免疾病治療潛力。

比較有代表性的是賽諾菲的IL-33單抗Itepekimab，目前該藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床三期，Itepekimab通過(guò)高親和力結(jié)合IL-33阻斷與ST2受體相互作用達(dá)到抑制其介導(dǎo)的炎癥信號(hào)，同時(shí)減少多種免疫細(xì)胞的激活和炎癥因子的釋放。

Itepekimab在過(guò)去已完成的治療COPD二期臨床展現(xiàn)出顯著的治療效果：在吸煙史患者群體中，該藥物使COPD急性加重發(fā)生率降低了40%；更值得注意的是，賽諾菲曾經(jīng)進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)針對(duì)中重度哮喘患者的臨床，其中試驗(yàn)組包括Itepekimab單藥、Dupixent單藥、兩藥聯(lián)合治療的治療對(duì)比，Itepekimab單藥展現(xiàn)出首要的治療效果，不過(guò)聯(lián)合治療組未做出顯著療效，但其思路值得借鑒。

目前，國(guó)內(nèi)亦有針對(duì)IL-33的ST2受體進(jìn)行開(kāi)發(fā)的臨床分子，包括正大天晴的TQC2938、邁威生物的9MW1911等。

不過(guò)，國(guó)內(nèi)最讓投資者關(guān)注的還是康方生物剛剛進(jìn)入臨床的IL-4Rα/ST2雙抗AK-139，這是全球首 款進(jìn)入臨床的IL-4Rα/ST2雙抗，從機(jī)制上分別拿捏IL-4和IL-13兩條通路（Th2細(xì)胞通路）以及IL-33/ST2通路（減弱炎癥反應(yīng)）。

據(jù)康方生物介紹的臨床前數(shù)據(jù)顯示，AK-139在抑制炎癥因子釋放、組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等指標(biāo)中展現(xiàn)出顯著優(yōu)于IL-4或ST2單靶點(diǎn)抗體的協(xié)同效應(yīng)，毒理學(xué)研究顯示AK139具有良好的安全性。

過(guò)去康方生物的雙抗平臺(tái)已經(jīng)通過(guò)AK-104和AK-112完成了在腫瘤領(lǐng)域的驗(yàn)證，AK-139作為公司首個(gè)進(jìn)入臨床的自免雙抗，以及作為一個(gè)全球First in class的自免雙抗分子，其后續(xù)數(shù)據(jù)進(jìn)展備受投資者期待。

03

一些有意思或有潛力的自免雙抗

縱覽全球，國(guó)內(nèi)和海外均存在不少的自免雙抗，具備探索思路開(kāi)闊、廣闊潛力等特點(diǎn)，我們這里僅以部分管線舉例。

強(qiáng)生在2024年5月收購(gòu)了Yellow Jersey Therapeutics（YJT）獲得一款處于臨床一期的IL-4Rα/IL-31雙抗NM26，這是一款高度聚焦特應(yīng)性皮炎未滿足臨床需求而設(shè)計(jì)的自免雙抗。NM26中IL-4Rα的組合靶點(diǎn)為IL-31，IL-31除了可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能之外，更值得關(guān)注的是其在神經(jīng)元上表達(dá)，可激活神經(jīng)元引發(fā)瘙癢感，這使得NM26在瘙癢感重的Th2通路引發(fā)的自免疾病賽道中潛力巨大。

（圖源：Numab/強(qiáng)生）

MoonLake Therapeutics的IL-17A/F納米雙抗Sonelokimab展現(xiàn)出的臨床療效同樣驚艷，不同于一般的IL-17抗體，該藥物能夠通過(guò)高選擇性地結(jié)合IL-17A和IL-17F來(lái)抑制三種二聚體的形成，由此來(lái)顯著減輕如銀屑病、化膿性汗腺炎等自免疾病的炎癥反應(yīng)。已有Sonelokimab二期數(shù)據(jù)表明，其有望成為治療化膿性汗腺炎的Best in class，非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)對(duì)比較優(yōu)時(shí)比的IL-17A/F抗體Bimekizumab更優(yōu)。

國(guó)內(nèi)方面，我們以智翔金泰的GR2002和華海藥業(yè)旗下華奧泰的HB0056為例。

智翔金泰GR2002是全球首個(gè)TSLP雙表位雙抗，其同時(shí)結(jié)合TSLP上的兩個(gè)不同表位TSLPR（TSLP受體）和IL-7Rα（白介素-7受體α），增強(qiáng)了對(duì)TSLP的結(jié)合親和力和阻斷效果。過(guò)去兩年TSLP靶點(diǎn)藥物的BD交易層出不窮，GR2002這款雙表位雙抗若能在臨床數(shù)據(jù)上做出較單抗強(qiáng)效阻斷的效果，出海潛力應(yīng)會(huì)不俗。

華海藥業(yè)的HB0056則是全球首 款進(jìn)入臨床的TSLP/IL-11雙抗，從機(jī)制上看這是一款專注于呼吸道疾病的雙抗，TSLP可激活下游通路促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性，而IL-11可通過(guò)其抗凋亡和促增殖作用加劇氣道平滑肌細(xì)胞的重塑和纖維化，HB0056可以同時(shí)阻斷TSLP和IL-11通路有效地抑制炎癥反應(yīng)和氣道重塑，為哮喘等氣道炎癥性疾病提供更好的治療選擇。

當(dāng)然，除了上述兩款分子之外，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有相關(guān)自免雙抗實(shí)現(xiàn)了出海，包括博奧信的BSI-502（TSLP/IL-4R雙抗）、康諾亞的CM512（TSLP/IL-13雙抗）等，這個(gè)方向正處于爆發(fā)的前夜。

結(jié)語(yǔ)：PD-1單抗成就了K藥，GLP-1受體激動(dòng)劑成就了司美格魯肽，而IL-4Rα單抗則是成就了Dupixent。現(xiàn)如今雙靶點(diǎn)藥物如雙抗正有著明確的迭代之勢(shì)，康方生物/Summit的AK-112國(guó)內(nèi)頭對(duì)頭額成功已經(jīng)打了個(gè)樣，GLP-1的對(duì)決還未塵埃落定，那么自免領(lǐng)域Dupixent的迭代爭(zhēng)霸，目前正在留下一個(gè)巨大的缺口和機(jī)會(huì)，這必然是投資者值得關(guān)注并押注的方向。