女性生殖衰老與受孕時間延長和更高的流產(chǎn)率有關(guān)。男性生殖衰老的后果一直被低估，主要是因?yàn)槟行栽谡麄€生命過程中不斷產(chǎn)生精子，但現(xiàn)在，我們開始越來越認(rèn)識到衰老對男性生育力的影響，這種影響包括環(huán)境因素和生理因素。睪丸衰老與生殖健康下降有關(guān)，但其中的分子機(jī)制尚不清楚。
2025 年 3 月 3 日，中國科學(xué)院動物研究所郭靖濤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員（崔利娜、聶熙琛、郭懌暄為論文共同第一作者），在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan 的研究論文。
該研究通過對 35 名 21-69 歲男性睪丸組織進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，結(jié)合分子、細(xì)胞生物學(xué)及機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，系統(tǒng)解析了睪丸主要細(xì)胞類型在衰老過程中的時序轉(zhuǎn)錄變化，揭示了人類睪丸的兩波衰老及其分子機(jī)制，還揭示了睪丸衰老與體重指數(shù)（BMI）的關(guān)系。
衰老是男性生育力下降的一個主要決定因素，其通過多種機(jī)制表現(xiàn)出來，包括細(xì)胞功能障礙、疾病易感性增強(qiáng)以及生殖內(nèi)分泌功能的改變。高齡父親會影響精子和生精小管的多個方面功能，包括血清睪 酮水平、基底膜完整性以及睪丸大小和重量。此外，衰老會影響精子基因組的完整性，包括端粒長度、 DNA 穩(wěn)定性和 DNA 突變。生殖細(xì)胞 DNA 甲基化在衰老過程中的變化可能會導(dǎo)致后代疾病增多。此外，衰老的睪丸會出現(xiàn)多種變化，從而導(dǎo)致睪 酮生成減少、睪丸間質(zhì)細(xì)胞（TPC）異常增殖以及精原干細(xì)胞（SSC）數(shù)量下降。
之前的研究表明，在遲發(fā)性性腺功能減退癥的病例中，支持細(xì)胞會出現(xiàn)衰老跡象以及溶酶體酸度改變，這表明與衰老相關(guān)的代謝途徑受到干擾。對人類一生中血漿蛋白質(zhì)組的分析發(fā)現(xiàn)了三個與衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)峰值，尤其是動態(tài)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相關(guān)蛋白質(zhì)。
盡管組織學(xué)研究已指出人類、非人靈長類動物、小鼠和果蠅的睪丸存在與衰老相關(guān)的改變，但對于人類睪丸細(xì)胞類型如何隨個體衰老而變化仍存在不確定性。
包括精子基因組分析、睪丸轉(zhuǎn)錄組、精漿蛋白質(zhì)組學(xué)或精子代謝組學(xué)以及精子表觀基因組學(xué)在內(nèi)的廣泛多組學(xué)研究，已被開展以探究衰老和生活方式對男性生育力的影響。這些研究旨在闡明衰老或生活方式因素對男性生育力的影響。然而，盡管做出了這些努力，對于全面了解衰老和生活方式選擇對男性生殖健康的影響，仍存在大量的知識空白。
人類之間的個體差異以及諸如體重指數(shù)（BMI）之類的生活方式因素，使我們難以理解人類睪丸在分子和細(xì)胞層面上如何應(yīng)對衰老。因此，足夠大的樣本量以及注釋詳盡、質(zhì)量上乘的睪丸組織對于獲得系統(tǒng)性和機(jī)制性的見解至關(guān)重要。此外，該團(tuán)隊(duì)之前的研究側(cè)重于年齡對來自年齡相對極端的捐贈者的不同睪丸細(xì)胞類型的影響，具體來說是 20 歲和 60 歲的人。
而這項(xiàng)初步研究旨在確定年輕和年老睪丸組織之間是否存在分子水平的變化。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)擴(kuò)大了研究范圍，收集了更多數(shù)量的睪丸樣本，且樣本覆蓋的年齡范圍更廣。該研究的目標(biāo)是確定睪丸衰老反應(yīng)中的特定時間點(diǎn)，并了解幾種睪丸細(xì)胞類型對衰老的反應(yīng)，以及驅(qū)動這些變化的潛在分子機(jī)制。
精子發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，發(fā)生在人類睪丸的生精小管內(nèi)，包括三個階段：1）精原細(xì)胞的有絲分裂；2）精母細(xì)胞的減數(shù)分裂；3）圓形精子細(xì)胞向長形精子細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。諸如睪丸支持細(xì)胞（Sertoli細(xì)胞）、睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig細(xì)胞）、管周肌樣細(xì)胞（TPC）、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等體細(xì)胞積極參與并調(diào)節(jié)這一過程。
Sertoli細(xì)胞為生殖細(xì)胞的發(fā)育提供生長因子和營養(yǎng)物質(zhì)，而Leydig細(xì)胞則合成雄激素，這些雄激素通過雄激素結(jié)合蛋白運(yùn)輸?shù)絊ertoli細(xì)胞，管周肌樣細(xì)胞（TPC）通過蠕動收縮促進(jìn)睪丸內(nèi)精子運(yùn)輸，睪丸微環(huán)境中的體細(xì)胞通過分泌因子調(diào)節(jié)精原干細(xì)胞（SSC）的自我更新和分化。
年齡相關(guān)的改變發(fā)生在生殖細(xì)胞和體細(xì)胞形成的微環(huán)境中。研究團(tuán)隊(duì)對于睪丸細(xì)胞群對衰老的反應(yīng)進(jìn)行了研究，采用單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）來表征單個細(xì)胞，識別特征和通路，描繪生殖細(xì)胞命運(yùn)決定，并針對多個年齡段探討與衰老相關(guān)的分子和細(xì)胞機(jī)制方面的問題。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用 35 名年齡在 21-69 歲之間的捐贈者的樣本，構(gòu)建了一張全面的睪丸衰老單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，涵蓋了男性的整個生殖壽命。該數(shù)據(jù)集為我們提供了一個寶貴的機(jī)會，能夠系統(tǒng)地探究生殖領(lǐng)域中一些最有趣的問題，比如男性生育力下降與衰老相關(guān)的影響是累積性的還是瞬間性的？以及不同睪丸細(xì)胞對衰老的反應(yīng)是同步的還是異步的？如果是后者，哪些細(xì)胞類型對衰老表現(xiàn)出最高的敏感性，其影響又會是什么？此外，衰老和肥胖是如何協(xié)同作用影響男性生育力的？
總的來說，這項(xiàng)研究使我們能夠探究與人類睪丸衰老相關(guān)的細(xì)胞和分子變化，識別潛在的睪丸衰老診斷標(biāo)志物，并展示了機(jī)器學(xué)習(xí)在衰老研究中的有效性，還提供一個涵蓋從青年到老年的人類睪丸特征的全面數(shù)據(jù)集。
人類睪丸的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組
具體來說，該研究繪制了一個包含 35 名年齡在 21-69 歲男性個體的睪丸的 214369 個單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的圖譜，為研究睪丸衰老和生理學(xué)提供了資源。機(jī)器學(xué)習(xí)分析表明，睪丸中的體細(xì)胞比生殖細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的衰老反應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)確定了兩波與衰老相關(guān)的改變：第一波出現(xiàn)在 30 多歲捐贈者的管周肌樣細(xì)胞（TPC）中，其特征是基底膜厚度增加，表明處于衰老的啟動狀態(tài)。第二波發(fā)生在 50 多歲時，睪丸細(xì)胞會出現(xiàn)功能變化，包括Leydig細(xì)胞中類固醇代謝的改變以及巨噬細(xì)胞中免疫反應(yīng)的變化。
進(jìn)一步的分析顯示，隨著年齡的增長，體重指數(shù)（BMI）對精子發(fā)生能力產(chǎn)生影響，尤其是在 45 歲以后，45 歲以上且 BMI 超過 30 的男性面臨較高的不育風(fēng)險。
總的來說，這些研究結(jié)果闡明了睪丸衰老過程中的分子變化及其與體重指數(shù)（BMI）的關(guān)系，為未來的研究奠定了基礎(chǔ)，并提供了潛在的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-00824-2
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