鐵死亡（Ferroptosis），是一種新型程序性細(xì)胞死亡機(jī)制，于 2012 年由哥倫比亞大學(xué) Brent Stockwell 教授實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，其生化特征與遺傳調(diào)控通路顯著區(qū)別于凋亡、壞死及自噬，核心標(biāo)志為細(xì)胞內(nèi)鐵離子異常蓄積與活性氧（ROS）爆發(fā)性生成，導(dǎo)致細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化。
后續(xù)研究顯示，鐵死亡與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病有關(guān)，因此，許多研究人員開(kāi)始嘗試開(kāi)發(fā)鐵死亡激活劑，用于癌癥治療。然而，我們?nèi)圆磺宄?，腫瘤是如何抑制內(nèi)在鐵死亡從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生的。
2025 年 3 月 3 日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院李磊教授聯(lián)合德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心甘波誼教授、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院魏文毅教授，在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上發(fā)表了題為：PRMT5-mediated arginine methylation stabilizes GPX4 to suppress ferroptosis in cancer 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，PRMT5 介導(dǎo)的甲基化增強(qiáng)了 GPX4 的穩(wěn)定性，從而抑制了癌癥中的鐵死亡，而 PRMT5 抑制劑與鐵死亡治療相結(jié)合，可顯著抑制體內(nèi)腫瘤進(jìn)展。
鐵死亡通常伴有谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）功能障礙。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，甲硫氨酸代謝為 S-腺苷甲硫氨酸，其作為甲基供體，促使 GPX4 在保守的第 152 位精氨酸（R152）殘基處發(fā)生對(duì)稱二甲基化，阻止了 Cullin1-FBW7 E3 連接酶與 GPX4 結(jié)合，從而阻止了 GPX4 的泛素化降解，延長(zhǎng)了 GPX4 的半衰期。
PRMT5 是催化 GPX4 甲基化的甲基轉(zhuǎn)移酶，抑制 PRMT5，能夠通過(guò)阻止 GPX4 的甲基化來(lái)降低 GPX4 水平，并在體外和體內(nèi)增強(qiáng)了鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。
值得注意的是，在小鼠腫瘤模型中，PRMT5 抑制劑治療與鐵死亡治療相結(jié)合，可顯著抑制腫瘤進(jìn)展。此外，GPX4 水平與 FBW7 水平呈負(fù)相關(guān)，且與人類(lèi)癌癥患者的不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn) PRMT5 通過(guò)甲基化增強(qiáng) GPX4 的穩(wěn)定性，從而抑制癌癥中的鐵死亡。因此，PRMT5 可作為一個(gè)靶點(diǎn)，提升癌癥治療效果。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01610-3
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