癌癥轉(zhuǎn)移，是指癌細(xì)胞從原發(fā)灶擴(kuò)散到遠(yuǎn)端器官，這是全球 90% 的癌癥相關(guān)死亡的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
理論上，轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞特別容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊，因?yàn)樗鼈冸x開了原發(fā)灶中已建立的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。然而，癌細(xì)胞總能通過各種手段逃避免疫監(jiān)測(cè)和攻擊，其中一種手段是由血液中的血小板產(chǎn)生血栓素A2（TXA2），從而抑制轉(zhuǎn)移部位 T 細(xì)胞的活性，進(jìn)而阻礙了免疫系統(tǒng)有效地攻擊和消除轉(zhuǎn)移中的癌細(xì)胞。
此前的研究顯示，阿司匹林和癌癥轉(zhuǎn)移減少有關(guān)，但背后的確切作用機(jī)制尚不清楚。
2025 年 3 月 5 日，劍橋大學(xué)?Rahul Roychoudhuri?教授、高級(jí)博士后研究員?楊杰?等人在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Nature?發(fā)表了題為：Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2?suppression of T cell immunity?的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，阿斯匹林通過解除血小板 TXA2?對(duì) T 細(xì)胞免疫的抑制，來防止癌癥轉(zhuǎn)移，該研究揭示了一條限制 T 細(xì)胞對(duì)抗癌癥轉(zhuǎn)移的新型免疫抑制通路，不僅闡明了阿斯匹林抗轉(zhuǎn)移作用的分子機(jī)制，還為開發(fā)更高效的抗轉(zhuǎn)移免疫療法提供了理論依據(jù)。
盡管我們對(duì)原發(fā)性癌癥的治療取得了許多進(jìn)展，但在接受治療的早期癌癥患者中，仍有相當(dāng)比例會(huì)因播散性微轉(zhuǎn)移灶的最終生長(zhǎng)而在數(shù)月之?dāng)?shù)年后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。
微轉(zhuǎn)移灶由于缺乏成熟腫瘤中高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，處于易受免疫攻擊的脆弱狀態(tài)。這一生物學(xué)特性為開發(fā)新型抗轉(zhuǎn)移療法創(chuàng)造了契機(jī)——通過調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)，預(yù)防具有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的早期癌癥患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。
阿司匹林（Aspirin，乙酰水楊酸），自 1898 年上市以來，至今已有超過百年的臨床應(yīng)用，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。阿司匹林最早作為止痛藥廣泛應(yīng)用于臨床，后來發(fā)現(xiàn)它還是一種血液稀釋劑，可以通過抗凝幫助預(yù)防心臟病發(fā)作。近年來，阿司匹林還被發(fā)現(xiàn)在多種疾病中有效，甚至對(duì)神經(jīng)退行性疾病、癌癥等重大疾病也有著一定的預(yù)防和治療效用。
阿司匹林是環(huán)氧合酶（COX）的一種不可逆抑制劑。大型 Meta 分析顯示，每天服用阿司匹林與癌癥患者多部位轉(zhuǎn)移減少相關(guān)。此外，在癌癥診斷時(shí)未發(fā)生轉(zhuǎn)移的個(gè)體中，低劑量（75-300 mg）阿司匹林治療與癌癥死亡率降低相關(guān)。
在結(jié)直腸癌中，阿司匹林的使用與生存率提高之間的關(guān)聯(lián)似乎僅限于高表達(dá)人類白細(xì)胞抗原?（HLA）?I 類的腫瘤，這表明其作用具有免疫成分。環(huán)氧合酶-1?（COX-1）?在大多數(shù)組織中持續(xù)表達(dá)，包括血小板，在血小板中它對(duì)于血栓素A2?（TXA2， 具有血小板凝聚和血管收縮的作用）的生成是必需的，而環(huán)氧化酶-2?（COX-2）?主要在炎癥期間被誘導(dǎo) 。
阿司匹林的半衰期較短（約 20 分鐘），因此，只有頻繁的高劑量使用阿司匹林才能在有核細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)對(duì) COX-1 和 COX-2 的持續(xù)藥理抑制。相比之下，每天使用低劑量阿司匹林主要作用于血小板的 COX-1，從而抑制 TXA2 的生成，因?yàn)闊o核的血小板無法重新合成 COX-1，導(dǎo)致?COX-1?受到不可逆的抑制。
綜上所述，阿司匹林的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性與 T 細(xì)胞免疫、抑制血小板 TXA2 有關(guān)，但它們之間的直接關(guān)系尚未確定。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過體內(nèi)遺傳篩選，發(fā)現(xiàn)?ARHGEF1?基因缺失顯著減少了小鼠腫瘤的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。條件下敲除 T 細(xì)胞（而非 NK 細(xì)胞或巨噬細(xì)胞）的?ARHGEF1?基因可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，表明其通過 T 細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用。
從機(jī)制上來說，血小板釋放的 TXA2 通過其受體（TP）激活 ARHGEF1，抑制 T 細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路，從而削弱了 T 細(xì)胞活化及其抗腫瘤免疫功能。而阿斯匹林能夠不可逆地抑制 COX-1，從而減少血小板生成?TXA2，TXA2 水平的降低解除了通過 ARHGEF1 對(duì) T 細(xì)胞的抑制，進(jìn)而增強(qiáng)了 T 細(xì)胞對(duì)抗癌癥轉(zhuǎn)移的能力。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，多種不同癌癥（包括乳腺癌、黑色素瘤和結(jié)腸癌）的小鼠模型中使用阿司匹林、選擇性 COX-1 抑制劑或血小板特異性敲除 COX-1，以依賴于 T 細(xì)胞內(nèi)在 ARHGEF1 表達(dá)和體內(nèi) TXA2 信號(hào)傳導(dǎo)的方式降低了癌癥轉(zhuǎn)移率。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了新型免疫抑制通路——血小板產(chǎn)生的 TXA2 通過 激活?ARHGEF1 抑制 T 細(xì)胞抗腫瘤免疫，而阿斯匹林通過靶向該通路增強(qiáng) T 細(xì)胞抗腫瘤免疫，因此，阿司匹林或可作為一種便宜、技術(shù)含量低且有效的輔助療法，通過增強(qiáng)自然免疫來防止癌癥轉(zhuǎn)移。未來的研究可以探索阿司匹林與其他免疫療法的結(jié)合，進(jìn)一步加強(qiáng)其抗轉(zhuǎn)移作用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08626-7
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