2025年3月8日，東南大學生命健康高等研究院執(zhí)行院長、蘇州星奧拓維生物技術有限公司首席科學家柴人杰教授、加州大學歐文分校曾凡鋼教授、山東省第二人民醫(yī)院徐磊教授，北京理工大學齊潔玉副教授在國際頂尖醫(yī)學期刊《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表了題為：OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead 的學術通訊（Correspondence），系統(tǒng)總結了針對 OTOF 基因突變導致遺傳性耳聾的基因治療臨床進展，深入探討了其技術挑戰(zhàn)與未來方向，并介紹了團隊開展的 IIT 臨床試驗中一名 23.9 歲的患者取得了令人鼓舞的聽覺恢復效果，這是首次在成年耳聾患者中恢復聽覺，表明了即使是患有 OTOF 相關耳聾的成年患者，也能從基因治療中獲益。
針對聽力障礙的基因療法是治療遺傳性聽力損失的一項有前景的進展，尤其是與 OTOF 基因相關的耳聾。OTOF 基因的突變會破壞耳蝸內毛細胞的突觸傳遞，導致嚴重的先天性耳聾，并且是常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）的主要病因。對于受影響的個體來說，人工耳蝸植入術可以恢復部分聽力，但無法完全復制自然聽覺，存在音質和言語識別方面（尤其是在嘈雜環(huán)境中）局限性。
基因療法直接靶向 OTOF 相關耳聾的根本原因。2019 年，兩項獨立的動物研究證明了 OTOF 基因療法的概念可行性。來自法國巴斯德研究所和德國哥廷根大學的研究人員各自通過雙 AAV 載體遞送 Otof 基因，恢復了 DFNB9 耳聾小鼠模型的聽力【2、3】。
到 2024 年，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來團隊和東南大學柴人杰團隊分別在《柳葉刀》和 Advanced Science 發(fā)表臨床研究數據，證實了 雙 AAV 載體遞送 OTOF 基因能夠部分恢復 OTOF 基因突變導致的 DFNB9 兒童的聽覺功能【4、5】。這為單次基因治療干預實現接近生理水平的聽力恢復帶來了希望。這種基因療法為 DFNB9 患者，尤其是兒童患者帶來了變革性機遇，因為早期的聽覺干預對于其語言和認知的最優(yōu)發(fā)育至關重要。
然而，OTOF 基因治療仍面臨重大技術與臨床挑戰(zhàn)。OTOF 基因尺寸龐大（超過 AAV 載體的常規(guī)承載能力），需采用雙載體系統(tǒng)（將基因拆分為兩部分，使用兩個 AAV 載體分別遞送，然后在細胞內重組）等創(chuàng)新遞送策略，但這可能導致基因表達不一致和整合風險。遞送劑量、載體比例、表達效率和長期安全性等關鍵參數仍處于實驗優(yōu)化階段。此外，對 AAV-OTOF 的免疫反應可能引發(fā)耳蝸炎癥和損傷。耳蝸（內耳中負責聲音感知的螺旋形結構）的復雜解剖使精準遞送和劑量優(yōu)化困難重重。隨著臨床試驗推進，人們認識到理想的 AAV-OTOF 治療方案不僅要實現毛細胞轉基因表達，還需考量更多人為因素。
其中一個關鍵因素是患者的年齡。動物研究表明，更年輕的受試者具有更大的聽力恢復潛力。對于 OTOF 基因治療，通常選擇的受試者是嬰兒和幼兒，因為他們可能具有更強的發(fā)育可塑性，對病毒載體的免疫反應也較弱，從而降低炎癥或耳蝸損傷的風險。
柴人杰團隊最近開展的一項多中心臨床試驗（NCT05901480）中，一名 23.9 歲的成年患者取得了令人鼓舞治療效果。在接受 AAV-OTOF 注射后 9 個月，其短聲誘發(fā)的聽性腦干反應（ABR）、平均音調爆發(fā) ABR 和行為聽閾分別為 40 分貝、63 分貝和 63 分貝，而基因治療前的閾值分別為大于 100 分貝、大于 100 分貝和 101 分貝（正常聽力閾值≤25 分貝，>90 分貝屬于極重度耳聾）。據悉，該 IIT 臨床試驗覆蓋了 1.5 歲到 23.9 歲、從雜合突變到純合突變的 11 名 DFNB9 患者，治療方案包括單側耳基因治療和雙側耳基因治療。
這一結果表明，即使是患有 OTOF 相關耳聾的成年患者，也能從基因治療中獲益?；虔煼赡鼙热斯ざ佒踩胄g提供更自然的聽力，有可能為老年患者更快帶來功能上的益處。
未來，OTOF 基因治療應著重攻克技術難題并優(yōu)化治療時機。研究必須優(yōu)先考慮改進基因遞送技術，例如優(yōu)化的雙載體系統(tǒng)或緊湊的微型基因構建體，以確保轉基因的穩(wěn)定和高效表達。臨床前研究需要確定最佳治療時機或療效最佳的治療窗口。對不同年齡段的患者進行治療，不僅能確定最佳治療時機，還能增進對聽覺發(fā)育與治療效果之間年齡相關相互作用的理解。最后，還需要開展縱向研究來追蹤治療后的安全性和有效性，以確定 OTOF 基因療法的持久性及其總體益處。
論文鏈接：
1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00248-X/fulltext
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1817537116
3. https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201809396
4. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext
5. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306788
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