本文將概述肽類治療藥物、遞送平臺和疫苗的當前市場和臨床試驗進展。通過文獻分析，探討肽類藥物開發(fā)的關鍵研究領域，并著重介紹肽類藥物的結構修飾原則，以及篩選、設計和遞送技術的最新進展。新型肽類治療藥物，包括肽 - 藥物復合物、新型肽類疫苗和創(chuàng)新的肽類診斷試劑的加速發(fā)展，有望推動疾病治療方案邁向精準定制的新時代。
一、肽類藥物的發(fā)展歷程與市場現(xiàn)狀
自 1922 年胰島素用于治療糖尿病，肽類藥物正式登上醫(yī)學舞臺。發(fā)展至今，全球已有近 100 種肽類藥物獲批，廣泛應用于糖尿病、肥胖癥、心血管疾病等諸多領域。從市場數(shù)據(jù)來看（圖 8a展示了部分 GLP-1 激動劑的銷售情況），肽類藥物市場呈現(xiàn)出持續(xù)增長的趨勢。以司美格魯肽為例，其不同劑型在 2024 年的銷售額相當可觀，這充分反映出市場對肽類治療藥物的強勁需求。通過對 2005 - 2024 年文獻的分析（圖 3），可以發(fā)現(xiàn)該領域的研究熱度不斷攀升，美國和中國在肽類藥物研究方面成果突出。其中，癌癥研究逐漸成為肽類藥物開發(fā)的關鍵領域（圖 3b），這也為攻克癌癥難題帶來了新的希望。
二、肽類藥物的特性與優(yōu)勢
肽類藥物具有諸多獨特優(yōu)勢。它的特異性極高，能夠精準地作用于目標，極大地減少了對正常細胞的不良影響；免疫原性低，引發(fā)人體免疫反應的概率較低；生產(chǎn)成本相對較低，在大規(guī)模生產(chǎn)上具有一定的經(jīng)濟優(yōu)勢。然而，肽類藥物也存在一些局限性，比如在體內穩(wěn)定性差，容易被快速降解，導致生物利用度較低，這使得許多肽類藥物目前只能通過皮下注射給藥，給患者帶來了不便。
三、肽類藥物的遞送平臺創(chuàng)新
為了解決肽類藥物的局限性，科研人員在遞送平臺方面進行了大量創(chuàng)新研究
1.肽 - 藥物偶聯(lián)物（PDCs）
PDCs 是一種極具潛力的遞送平臺，它由細胞靶向肽、連接子和細胞毒性有效載荷組成。形象地說，細胞靶向肽就像是 “導航儀”，能引導藥物精準地找到腫瘤細胞；連接子起著連接和控制藥物釋放的作用；細胞毒性有效載荷則是 “戰(zhàn)斗武器”，負責對腫瘤細胞進行攻擊。目前，已有一些 PDCs 進入臨床試驗階段（表 5展示了處于臨床試驗階段的多種 PDCs），例如 Lutathera 用于治療神經(jīng)內分泌腫瘤，Pepaxto 用于治療多發(fā)性骨髓瘤，不過 Pepaxto 因療效問題退出了美國市場。此外，像 SNG1005 和 AEZS - 108 等在研的 PDCs，分別在治療腦轉移癌和前列腺癌方面展現(xiàn)出了良好的前景。
2.CPPs - 工程化納米載體
CPPs（細胞穿透肽）可以幫助藥物順利穿過細胞膜，進入細胞內部發(fā)揮作用。雖然目前相關產(chǎn)品尚未獲批上市，但科研人員通過將其與靶向肽結合等方式，不斷提高藥物遞送的精準性。在針對心臟疾病和跨越血腦屏障的藥物遞送研究方面，已經(jīng)取得了一些令人欣喜的進展。
四、肽類藥物在各治療領域的應用進展
1.糖尿病治療
在糖尿病治療領域，肽類藥物不斷推陳出新。從最初的胰島素，到如今的 GLP - 1 受體激動劑，治療效果得到了顯著提升。例如司美格魯肽，經(jīng)過結構修飾后，不僅實現(xiàn)了口服給藥，而且只需每周服用一次，大大提高了患者的用藥依從性。還有替爾泊肽，作為雙靶點激動劑，在控制血糖和體重方面表現(xiàn)優(yōu)異（圖 8b對部分 GLP - 1 激動劑的相關信息進行了展示 ）。
2.癌癥治療
肽類藥物在癌癥治療中發(fā)揮著重要作用。抗癌肽（ACPs）可以直接殺死腫瘤細胞，還能作為疫苗激活人體的抗腫瘤免疫反應。像天然抗癌肽 Apicidin，能夠抑制腫瘤血管生成；合成或修飾的抗癌肽，如 Octreotide、Bortezomib 和 Motixafortide 等，已獲批用于癌癥治療，并在臨床實踐中取得了一定的成效。此外，肽類在腫瘤診斷方面也有重要應用，例如\([^{68}Ga]Ga - DOTA - TOC\)和 Illuccix® 等放射性藥物，能夠幫助醫(yī)生更精準地定位和診斷腫瘤。
3.心血管疾病治療
在心血管疾病治療方面，肽類藥物作用于多個靶點。例如作用于 G 蛋白偶聯(lián)受體的 GLP - 1 受體激動劑，不僅能有效控制血糖，還對心血管疾病具有一定的預防作用；作用于利鈉肽受體的 Nesiritide 和 Carperitide 等藥物，可用于治療心力衰竭；作用于血管緊張素轉化酶（ACE）的抑制肽，則有助于降低血壓。
4.抗感染治療
由于抗生素耐藥問題日益嚴峻，抗菌肽（AMPs）成為了研究熱點。AMPs 具有抗菌活性高、抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點。像 Daptomycin、Dalbavancin 和 Rezafungin 等，都是已獲批用于治療細菌感染的抗菌肽藥物，還有一些處于研究階段的藥物，也展現(xiàn)出了巨大的潛力。
5.抗新冠病毒治療
針對新冠病毒，肽類藥物的研發(fā)也在積極推進。例如 Paxlovid®，它由 3CL 蛋白酶抑制劑和低劑量 Ritonavir 組成，能夠有效降低患者的住院和死亡風險。此外，還有一些針對新冠病毒 S 蛋白和 3CL 蛋白酶的肽類抑制劑正在研究中，有望成為抗擊新冠病毒的新利器。
6.其他領域治療
肽類藥物在消化系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默病、罕見病、骨科代謝疾病和偏頭痛等領域也有應用和研究進展。比如在消化系統(tǒng)疾病中，部分肽類藥物可用于控制胃腸道出血和治療腸道疾??；在阿爾茨海默病治療中，科研人員嘗試利用肽類干預 β - 淀粉樣蛋白的聚集；在罕見病治療方面，Trofinetide 用于治療 Rett 綜合征，Zilucoplan 用于治療重癥肌無力，Teduglutide 用于治療短腸綜合征，為患者帶來了新的希望；在骨科代謝疾病中，一些肽類藥物有助于促進骨形成，治療骨質疏松；在偏頭痛治療中，針對降鈣素基因相關肽（CGRP）的藥物，如 Ubrogepant 和 Rimegepant 等，能夠有效緩解癥狀。
五、肽類疫苗的研究進展
在疫苗領域，肽類疫苗具有獨特的優(yōu)勢。與傳統(tǒng)疫苗相比，它安全性更高，質量更易于控制，還能根據(jù)實際需求進行定制。雖然目前尚無肽類疫苗獲批上市，但在腫瘤免疫治療方面的研究進展迅速，許多針對腫瘤特異性抗原的肽類疫苗正在進行臨床試驗（表 7展示了相關臨床試驗信息） 。
六、推動肽類藥物發(fā)展的關鍵技術
1.展示文庫技術
展示文庫技術是發(fā)現(xiàn)新肽類藥物的重要手段，包括噬菌體展示技術、細菌展示技術、酵母展示技術、哺乳動物細胞展示技術和無細胞展示技術等。這些技術各自具有優(yōu)缺點，相互補充，能夠快速篩選出與特定靶點結合的肽，為肽類藥物的研發(fā)提供了有力支持。
2.深度學習
深度學習在肽類藥物研發(fā)中也發(fā)揮著重要作用。通過對大量數(shù)據(jù)的分析，它能夠輔助設計和優(yōu)化肽類藥物，顯著提高研發(fā)效率，加速新型肽類藥物的發(fā)現(xiàn)。
七、口服肽類藥物的挑戰(zhàn)與突破
口服肽類藥物一直是研究的難點，因為肽類藥物在胃腸道中容易被降解，且吸收效果不佳。不過，科研人員通過結構修飾，如采用 D - 氨基酸取代、脂質化、PEG 化和環(huán)化等方法，以及改進制藥配方，如使用滲透增強劑、開發(fā)新型載體等，在口服肽類藥物的研究上取得了一定的突破（表 8列舉了部分已獲批的口服肽類藥物及其遞送策略）。
八、肽類藥物面臨的挑戰(zhàn)與未來展望
盡管肽類藥物發(fā)展前景廣闊，但目前仍面臨一些挑戰(zhàn)，如藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、免疫原性等問題有待進一步解決，生產(chǎn)成本也需要降低。不過，隨著技術的不斷進步，多學科的深度交叉融合，我堅信肽類藥物在未來將會取得更大的發(fā)展，為更多患者帶來更安全、更有效的治療方案。
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