GLP-1 藥物停藥潮，副作用真的是 “罪魁禍?zhǔn)住保?/h1>

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來源：抗體圈

  2025-03-12

文章通過行業(yè)人士訪談，探討GLP - 1肥胖癥藥物副作用、患者停藥多因素及應(yīng)對策略，強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療優(yōu)化耐受性。

當(dāng)藥物研發(fā)人員致力于減輕基于 GLP-1 的肥胖癥藥物相關(guān)副作用時(shí)，近期研究表明，眾多因素正導(dǎo)致患者停止治療。

GLP-1 藥物因其顯著的減肥功效，最近成為熱門話題，但它不那么吸引人的方面也受到關(guān)注，尤其是胃腸道副作用。

使用諾和諾德的 Wegovy（司美格魯肽）和禮來公司的 Zepbound（替爾泊肽）減肥的人，普遍報(bào)告有惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和腹痛等癥狀。實(shí)際上，現(xiàn)實(shí)世界研究顯示，40%-70% 接受 GLP-1 治療的患者會出現(xiàn)這些胃腸道不良事件。

由于停藥率讓制藥公司擔(dān)憂，藥物研發(fā)人員和從業(yè)者正共同努力，幫助患者應(yīng)對這些嚴(yán)重副作用，以便他們能持續(xù)用藥，從這些熱門注射劑帶來的顯著減肥效果中獲益。

戰(zhàn)略咨詢公司 DNB Markets 和 Back Bay Life Science Advisors 最近對 50 名醫(yī)生進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示，94% 的醫(yī)生將藥物的效益 - 安全性概況列為開具減肥藥物處方時(shí)最重要的因素之一。

Back Bay Life Science Advisors 的合伙人兼董事總經(jīng)理彼得?巴克上個月告訴 BioSpace，醫(yī)生們似乎迫切需要副作用更少的藥物。謹(jǐn)慎調(diào)整劑量、更新配方或采用聯(lián)合配方，以及研發(fā)針對副作用的藥物，都是為提高 GLP-1 藥物可接受度而采用的策略。

對于普吉特海灣退伍軍人事務(wù)醫(yī)療系統(tǒng)體重管理項(xiàng)目主任大衛(wèi)?卡明斯來說，副作用并非決定性因素。他告訴 BioSpace：“對我的患者而言，（胃腸道副作用）不是什么大問題，但也不可小覷。”

● 滴定、聯(lián)合用藥及輔助藥物

卡明斯解釋說，像惡心和便秘這類副作用 “很容易理解”，因?yàn)樗鼈兣c藥物的作用機(jī)制有關(guān)。GLP-1 藥物讓患者產(chǎn)生飽腹感的方式之一，是通過減緩胃腸道蠕動。他說，如果藥物在上消化道系統(tǒng)作用過強(qiáng)，就會導(dǎo)致惡心，就像吃得太多太快時(shí)那樣。如果藥物在小腸作用過強(qiáng)，胃腸道蠕動緩慢就會導(dǎo)致便秘。

卡明斯說：“在這兩種情況下，這只是藥物在發(fā)揮其應(yīng)有的作用”，正確的應(yīng)對方法是將劑量降低到一個仍有療效但副作用較少的水平。有趣的是，他說研究人員還不確定為什么 GLP-1 治療會引發(fā)腹瀉Structure Therapeutics 的首席醫(yī)療官布萊?科爾告訴 BioSpace，藥物研發(fā)人員為改善副作用情況而采用的一個關(guān)鍵策略是滴定。起始劑量和達(dá)到維持劑量所需的時(shí)間，對于優(yōu)化患者耐受性至關(guān)重要。

另一種常用方法是聯(lián)合配方。科爾說，添加胃抑制多肽（GIP）—— 比如 Zepbound 的配方中就有 —— 或胰島淀粉樣多肽受體激動劑，可以減輕 GLP-1 引起的胃腸道反應(yīng)。

隨著諾和諾德、Structure、阿斯利康和維京療法等公司競相爭取其候選藥物獲批，胰島淀粉樣多肽已成為減肥藥物研發(fā)人員的熱門研究機(jī)制。

還有一些公司致力于用一種單獨(dú)的輔助藥物，來應(yīng)對 GLP-1 相關(guān)的副作用。

1 月，捷豹健康公司的子公司 Napo Pharmaceuticals 為 Mytesi 提交了一項(xiàng)專利申請，該藥物用于治療肥胖癥的 GLP-1 和 GIP 治療中常見的胃腸道副作用。
Mytesi 是一種植物性口服藥物，已被批準(zhǔn)用于治療與 HIV 相關(guān)的腹瀉。在針對 HIV、腸易激綜合征（IBS）和癌癥治療相關(guān)腹瀉的研究中，它還顯示出對腹痛、不適、腹脹和便秘有額外療效。

雖然卡明斯對 Mytesi 不太了解，但他說，如果這種藥物真的有助于治療 GLP-1 副作用，“我肯定會考慮使用它”。

然而，Prime Therapeutics 健康結(jié)果高級總監(jiān)本?尤里科并不信服。他告訴 BioSpace，臨床目標(biāo)通常是找到一種副作用更小的替代療法。

身為藥劑師的尤里科說：“你得讓我確信我們真的需要另一種藥物。” 他補(bǔ)充說，對于病情危急且別無選擇的患者，它可能有用，“但對普通用戶來說并非如此”。

● GLP-1 藥物停藥是多因素導(dǎo)致的

盡管做出了這些努力，但 GLP-1 相關(guān)副作用究竟是多大的問題，尚無定論。卡明斯指出，在他使用 GLP-1 藥物的患者中，只有約 5% 的人確實(shí)受到副作用的困擾。

一系列現(xiàn)實(shí)世界研究證實(shí)了這一說法，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，服用司美格魯肽約 30 周的患者，因不良事件停藥的比例為 5% 。

Prime Therapeutics 在 2024 年 7 月發(fā)表的另一項(xiàng)現(xiàn)實(shí)世界研究顯示，85% 的患者在開始治療兩年后不再使用 GLP-1 藥物。但這并非僅僅是出于耐受性方面的考慮。尤里科表示，停藥可歸因于五個常見原因，副作用只是其中之一，其他原因還包括藥物的可負(fù)擔(dān)性、可獲得性、醫(yī)生換藥以及減肥目標(biāo)的達(dá)成。

不過，尤里科說：“我認(rèn)為藥物短缺的影響并不像人們想象的那么大”，他還補(bǔ)充說，服用較低劑量藥物的患者更容易受到影響。

盡管有文獻(xiàn)稱 GLP-1 藥物可作為長期治療藥物，但處方醫(yī)生向尤里科表示，患者通常只是用這些藥物來達(dá)到特定的減肥目標(biāo)，一旦目標(biāo)實(shí)現(xiàn)，就會停止治療。這一現(xiàn)象的另一個跡象是，在 Prime 的研究中，沒有 2 型糖尿病的患者比患有該疾病的患者停藥率更高。

尤里科還指出，Prime 的研究數(shù)據(jù)始于 2021 年，其中納入了一些現(xiàn)在不常用的老產(chǎn)品，這使得治療持續(xù)率降至 15%。尤里科說，以 Zepbound 和 Wegovy 等重磅產(chǎn)品為主的 “更現(xiàn)代的產(chǎn)品組合”，預(yù)計(jì)兩年持續(xù)治療率將提高到接近 25%。

這并不是說副作用對患者來說不是問題。事實(shí)上，尤里科認(rèn)為，在探究 GLP-1 藥物停藥原因的過程中，副作用和已達(dá)成的減肥目標(biāo)的影響被低估了。雖然這項(xiàng)研究并非旨在衡量這一點(diǎn)，但對 Prime 的數(shù)據(jù)進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)接受治療的患者，副作用發(fā)生率低于停用 GLP-1 藥物的患者。對尤里科來說，這表明副作用可能與提前停藥有關(guān)。他說：“兩者之間存在關(guān)聯(lián)。”

科爾最后表示：“我認(rèn)為不存在一種萬靈藥，能讓我們在繼續(xù)從 GLP-1 藥物中獲益的同時(shí)，完全消除所有胃腸道不良反應(yīng)。” 他再次強(qiáng)調(diào)，要通過與 GIP 和胰島淀粉樣多肽聯(lián)合治療，來優(yōu)化耐受性。“這就是我們對未來的展望。”

原文來源：

https://www.biospace.com/drug-development/glp-1-side-effects-only-one-factor-driving-patient-discontinuation-rates

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