骨骼肌作為人體運動系統(tǒng)的核心組成部分，在維持機體運動功能和能量代謝平衡中發(fā)揮著至關重要的作用。隨著年齡的增長而來的骨骼肌質量減少和功能減退不僅與老年人活動能力下降密切相關，還增加了跌倒和骨折等不良事件的發(fā)生風險。此外，骨骼肌的退行性改變還與年齡相關的代謝紊亂密切相關，是多種慢性疾病的重要誘因。
然而，對于骨骼肌衰老和肌少癥，目前仍缺少有效的干預手段。因此，深入闡明骨骼肌衰老的分子調控機制，對于開發(fā)創(chuàng)新性治療策略以預防和改善年齡相關性肌肉衰退性疾病具有重要的科學意義和臨床價值。
2025 年 3 月 14 日，中國科學院動物研究所劉光慧團隊、曲靜團隊及首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院王思團隊合作，在Nature Metabolism期刊發(fā)表了題為：SIRT5 safeguards against primate skeletal muscle ageing via desuccinylation of TBK1的研究論文。
該研究利用靈長類骨骼肌衰老模型，首次揭示了“長壽蛋白”SIRT5通過促進蛋白激酶 TBK1 的去琥珀?；揎?，抑制其下游促炎信號通路的激活，從而延緩骨骼肌衰老的新機制。
此外，研究團隊還開發(fā)了基于慢性毒載體的 SIRT5 基因療法，在體內實現(xiàn)了衰老骨骼肌的“年輕化”。這一成果不僅為揭示人類骨骼肌衰老的分子機制提供了重要線索，還提示了 SIRT5-TBK1 信號軸有望成為延緩骨骼肌衰老及治療相關退行性疾病的潛在干預靶標。
衰老導致的骨骼肌退化會引發(fā)肌少癥和身體虛弱，嚴重影響老年人的生活質量。然而，靈長類動物骨骼肌衰老背后的分子機制仍鮮為人知。
在這項最新研究中，研究團隊的發(fā)現(xiàn)，老年靈長類動物骨骼肌中SIRT5的表達水平在兩性中均有所降低。在人類肌管細胞中，SIRT5 缺乏會加速細胞衰老并加劇炎癥。
從機制上來說，研究團隊證明了TBK1是 SIRT5 的天然底物。SIRT5 會在 TBK1 的第 137 位賴氨酸（Lys137）位點去琥珀酰化修飾，從而導致 TBK1 去磷酸化，并抑制下游的炎癥通路。
SIRT5延緩靈長類骨骼肌衰老的機制
研究團隊進一步開發(fā)了基于慢性毒載體的SIRT5 基因療法，成功增強了在雄性小鼠的身體機能，并緩解年齡相關肌肉功能障礙。
總的來說，該研究揭示了骨骼肌衰老的分子基礎，并將 SIRT5-TBK1 通路作為對抗年齡相關骨骼肌退化的有前景的靶點。
值得一提的是，Nature Metabolism期刊同期發(fā)表了來自洛克菲勒大學的 News& Views 文章：SIRT5 slows skeletal muscle ageing by alleviating inflammation，該文章指出，肌少癥是導致老年人喪失獨立生活能力的主要因素之一。這項針對靈長類動物的研究表明，SIRT5 介導的 TBK1 在第 137 位賴氨酸位點的去琥珀?；饔茫瑫种?TBK1 的激活及其下游的促炎反應，從而保護骨骼肌免受衰老的影響。
中國科學院動物研究所劉光慧研究員、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院王思研究員、中國科學院動物研究所曲靜研究員為論文共同通訊作者。首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院趙倩副研究員、經(jīng)瑛助理研究員、中國科學院動物研究所博士研究生蔣曉鈺和北京大學第三醫(yī)院張辛主任醫(yī)師為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01235-8
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