腸道病毒 71 型(EV-A71)是一種單股正鏈 RNA 病毒,是手足口?。℉FMD)的主要病原體,主要影響 5 歲及以下的嬰幼兒,對(duì)嬰幼兒的健康和生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅。EV-A71 可通過直接和間接皮膚接觸傳播。因此,迫切需要利用人源細(xì)胞創(chuàng)建新的皮膚模型,以研究該病毒的生物學(xué)和發(fā)病機(jī)制,并便于進(jìn)行藥物篩選。
2025年3月13日,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院冷泠團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Communications上發(fā)表了題為:A skin organoid-based infection platform identifies an inhibitor specific for HFMD的研究論文。
該研究開發(fā)了一種基于人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的皮膚類器官(hiPSC-SO)感染平臺(tái),成功鑒定出了手足口病(HFMD)的特異性抑制劑。
在過去的十年中,EV-A71 已成為亞太地區(qū)公共衛(wèi)生的嚴(yán)重威脅。不幸的是,目前還沒有特異性的抗病毒藥物可以用于臨床治療這種感染。因此,我們需要合適的細(xì)胞和動(dòng)物模型來(lái)更好地了解 EV-A71 的發(fā)病機(jī)制,并幫助開發(fā)有效藥物。
迄今為止,還沒有任何一種 EV-A71 動(dòng)物模型能夠再現(xiàn)人類疾病的所有方面。這些模型可能在 EV-A71 感染人類的組織嗜性、主要病毒復(fù)制位點(diǎn)和疾病表現(xiàn)方面表現(xiàn)出多樣性。因此,迫切需要開發(fā)新技術(shù)來(lái)發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)和評(píng)估潛在的治療方法和藥物。
人類多能干細(xì)胞(hPSC)在體外具有自組織形成復(fù)雜類器官(Organoid)的能力,這些 3D 類器官模擬了人類天然器官的結(jié)構(gòu)和功能,能夠在體內(nèi)模擬器官發(fā)育和疾病。近年來(lái),多種人類類器官模型被建立,為體外疾病研究提供了新的 3D 平臺(tái)。
體外模型對(duì)于理解疾病的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)治療靶點(diǎn)以減輕傳染病對(duì)公眾健康的有害影響至關(guān)重要。由于傳統(tǒng)的 2D 細(xì)胞模型不能在器官水平上準(zhǔn)確模擬復(fù)雜的微環(huán)境,而體內(nèi)動(dòng)物模型則表現(xiàn)出物種差異,人類干細(xì)胞來(lái)源的類器官成為一種很好的替代方法。
由人類多能干細(xì)胞生成的皮膚類器官由復(fù)層表皮、富含脂肪的真皮、色素毛囊、皮脂腺以及由神經(jīng)元和雪旺細(xì)胞組成的神經(jīng)束組成。皮膚類器官已被應(yīng)用于 SARS-CoV-2、猴痘病毒及金黃色葡萄球菌等微生物感染模型,顯示出其作為研究病原體感染機(jī)制和評(píng)估藥物療效的工具的強(qiáng)大潛力。因此,利用皮膚類器官可以成為研究 EV-A71 感染對(duì)皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)影響的有力策略。
在這項(xiàng)最新研究中,研究團(tuán)隊(duì)以人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的皮膚類器官(hiPSC-SO)作為 EV-A71 感染的模型,首次構(gòu)建了 EV-A71 感染皮膚類器官的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序(scRNA-seq)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析,以研究 EV-A71 感染的毒力、分子特征和發(fā)病機(jī)制,發(fā)現(xiàn)了皮膚類器官內(nèi)的多種細(xì)胞類型,包括表皮細(xì)胞、毛囊細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞,均表達(dá) EV-A71 受體,并且易受 EV-A71 感染,并進(jìn)一步揭示了其中成纖維細(xì)胞和表皮細(xì)胞是 EV-A71 的主要靶細(xì)胞,EV-A71 感染可降解細(xì)胞外膠原蛋白,從而可能加速皮膚衰老。
該研究還發(fā)現(xiàn),EV-A71 可通過細(xì)胞自噬以及整合素/Hippo-YAP/TAZ 信號(hào)通路介導(dǎo)表皮細(xì)胞損傷,從而促進(jìn)祖細(xì)胞的過度增殖,可能促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
基于這一發(fā)現(xiàn),研究團(tuán)隊(duì)確定了一種與自噬相關(guān)的蛋白質(zhì)HMGB1為 EV-A71 的藥物靶點(diǎn),并發(fā)現(xiàn)了一種抑制劑——NSC167409,其在體外和體內(nèi)模型中均表現(xiàn)出顯著抑制EV-A71 復(fù)制,并減輕炎癥和祖細(xì)胞異常增殖。
總的來(lái)說(shuō),這項(xiàng)研究表明,人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的皮膚類器官(hiPSC-SO)可作為研究皮膚傳染病的感染疾病模型,為篩選藥物以確定候選病毒治療藥物提供了寶貴資源。
論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-025-57610-2
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