抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類由抗體（antibody）、細胞毒性分子（Cytotoxic Agent）以及將兩者連接起來的連接子（Linker）組成的新型靶向藥物，其利用抗體的靶向性，將細胞毒性分子選擇性遞送到腫瘤細胞，在發(fā)揮抗癌作用的同時，避免對健康細胞的傷害。
近年來，ADC 已成為治療實體瘤的一種變革性手段。YL201是蘇州宜聯(lián)生物開發(fā)的一種新型靶向 B7H3 的抗體藥物偶聯(lián)物（B7H3 ADC），它采用了一種可被腫瘤微環(huán)境激活的連接子-載荷平臺，并通過可被蛋白酶切割的連接子與一種新型拓撲異構(gòu)酶 1 抑制劑相偶聯(lián)。
2025年3月13日，中山大學腫瘤防治中心趙洪云教授、張力教授及蘇州宜聯(lián)生物創(chuàng)始人薛彤彤博士，在國際頂尖學術(shù)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial的研究論文。
這項全球、多中心、1 期臨床試驗結(jié)果顯示，靶向 B7H3 的ADC 在廣泛期小細胞肺癌、鼻咽癌、肺腺癌和肺淋巴上皮瘤樣癌等已接受過大量治療的晚期實體瘤患者中顯示了良好的安全性和令人鼓舞的治療效果。
B7H3（CD276）是 B7 免疫檢查點分子家族的一員，在免疫調(diào)節(jié)和腫瘤進展中發(fā)揮著雙重作用。它在多種惡性腫瘤中過度表達，包括小細胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌（NPC）、前列腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌以及頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC），其過度表達常與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)。
除了在免疫逃逸中的作用外，B7H3 還通過非免疫機制促進腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、治療抵抗和血管生成。這些特性使 B7H3 成為一個很有前景的癌癥治療靶點。
盡管 B7H3 具有作為癌癥治療靶點的潛力，但開發(fā)有效的 B7H3 靶向分子一直頗具挑戰(zhàn)性。此前的嘗試，包括 B7H3 雙特異性抗體和單克隆抗體，在臨床試驗中均顯示出有限的成功。
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是腫瘤學領(lǐng)域的一項前沿技術(shù)，它將單克隆抗體的特異性與細胞毒性藥物相結(jié)合，能夠選擇性地將有毒藥物遞送至表達靶抗原的腫瘤細胞。靶向 B7H3 的 ADC，例如 MGC018、DS7300a、HS-20093 和 MHB088C，在臨床試驗中已顯示出令人鼓舞的效果，但目前尚無靶向 B7H3 的 ADC 獲批上市。
YL201 是由宜聯(lián)生物開發(fā)的一種新型 ADC，由人源抗 B7H3 單克隆抗體通過可被蛋白酶切割的連接子（linker）與一種新型拓撲異構(gòu)酶 1 抑制劑偶聯(lián)而成，藥物抗體比為 8。
YL201 利用宜聯(lián)生物的腫瘤微環(huán)境可激活連接子-載荷平臺 TMALIN 開發(fā)而來，其特點是具有高度親水性的連接子-載荷，在循環(huán)系統(tǒng)中具有顯著的穩(wěn)定性，并且具有雙重載荷釋放機制，包括在腫瘤微環(huán)境中細胞外的裂解以及在溶酶體內(nèi)的細胞內(nèi)裂解。
在臨床前研究中，YL201 在多種小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食管癌和卵巢癌的 CDX/PDX 小鼠模型中表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性。這些臨床前研究的療效和安全性數(shù)據(jù)表明，YL201 的利弊平衡良好，支持在臨床上進一步開發(fā)。
在這篇Nature Medicine論文中，研究團隊公布了YL201 的全球、多中心、1 期臨床試驗結(jié)果，重點關(guān)注其在多種腫瘤類型中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性，還探索了 B7H3 表達與治療結(jié)局之間的關(guān)系，為 YL201 作為既往接受過大量治療的晚期實體瘤患者的治療選擇提供了見解。
這項臨床試驗包括劑量遞增部分（1 期）和劑量擴展部分（1b 期）。共有 312 名癌癥患者入組，涵蓋多種癌癥類型，包括廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌（NPC）、非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌及其他實體瘤。最大耐受劑量被確定為 2.8 毫克/千克體重，推薦的擴展劑量選定為每 3 周 2.0 毫克/千克體重和 2.4 毫克/千克體重。
最常見的 3 級或更高級別的治療相關(guān)不良事件包括中性粒細胞減少癥（31.7%）、白細胞減少癥（29.5%）和貧血（25.0%）。僅觀察到 4 例間質(zhì)性肺病（1.3%）和 1 例輸液反應(yīng)（0.3%）。
觀察到 YL201 顯著的抗腫瘤活性，尤其是在廣泛期小細胞肺癌（客觀緩解率為63.9%）、鼻咽癌（客觀緩解率為48.6%）、肺腺癌（客觀緩解率為28.6%）和肺淋巴上皮瘤樣癌（客觀緩解率為54.2%）患者中。
未發(fā)現(xiàn) B7H3 的膜表達情況與客觀緩解率之間存在顯著相關(guān)性。YL201 在經(jīng)過大量前期治療的晚期實體瘤患者中表現(xiàn)出良好的安全性以及令人鼓舞的臨床抗腫瘤活性，尤其是在廣泛期小細胞肺癌、鼻咽癌或肺淋巴上皮瘤樣癌患者中。
目前，YL201 治療小細胞肺癌（SCLC）和鼻咽癌（NPC）患者的 3 期臨床試驗已啟動。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03600-2
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