摘要

伴隨著生命科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展, 臨床腫瘤學(xué)的科研范式的轉(zhuǎn)變引領(lǐng)著前所未有的創(chuàng)新突破, 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型科研方法已經(jīng)成為推動(dòng)腫瘤研究的核心力量, 從傳統(tǒng)的還原論思維到如今的多維度組學(xué)數(shù)據(jù)分析和高通量靶點(diǎn)篩選驗(yàn)證, 正迎來類似歷史性轉(zhuǎn)折。尤其是在肝癌診治領(lǐng)域, 基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐的深度融合, 推動(dòng)了肝癌突破性創(chuàng)新與漸進(jìn)性演化協(xié)同促進(jìn)的“雙軌驅(qū)動(dòng)”新科學(xué)范式的發(fā)展, 并在早期篩查、新治療靶點(diǎn)挖掘以及個(gè)體化診治方面都取得顯著進(jìn)展。新的臨床科研范式正以前所未有的速度重塑腫瘤學(xué)的前沿, 助力突破了傳統(tǒng)科研范式的局限, 為腫瘤診療開辟了創(chuàng)新路徑。

正文

隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展, 生命科學(xué)領(lǐng)域正在經(jīng)歷前所未有的變革。腫瘤作為威脅人類健康的首要疾病之一, 其臨床科學(xué)研究也迎來了新的變革?？蒲蟹妒绞浅Ｒ?guī)科學(xué)所賴以運(yùn)作的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐規(guī)范, 隨著科學(xué)的發(fā)展以及外部環(huán)境的推動(dòng), 人類的科學(xué)研究已經(jīng)經(jīng)歷了經(jīng)驗(yàn)科學(xué)、理論科學(xué)、計(jì)算科學(xué)以及數(shù)據(jù)科學(xué)四類范式。傳統(tǒng)上, 腫瘤研究主要依賴于還原論方法, 即通過分解復(fù)雜的生物系統(tǒng)來理解其組成部分。然而, 這種單一的方法已經(jīng)無法滿足現(xiàn)代腫瘤研究的需求。近年來數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的腫瘤學(xué)研究取得的矚目成果, 展現(xiàn)了“干濕”融合驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新研究在解決生命科學(xué)重大問題方面的巨大潛力。可以看出, 如今科研范式的發(fā)展正站在類似“哥白尼革命”般的歷史交匯點(diǎn), 基本理論與方法即將迎來顛覆性的變革。本文從科學(xué)研究范式在臨床中的應(yīng)用發(fā)展規(guī)律出發(fā), 分析了近年來基礎(chǔ)機(jī)制研究與大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的腫瘤生物學(xué)高通量挖掘?qū)蒲蟹妒阶兏锏膽?yīng)用, 并通過結(jié)合肝癌突破性研究(“0”到“1”)和漸進(jìn)性研究(“1”到“100”)的診治進(jìn)展相關(guān)的新科研范式進(jìn)行了展望。

1
科學(xué)研究范式的演化

科學(xué)研究范式是指在特定歷史時(shí)期和環(huán)境中, 科學(xué)共同體所遵循的理論、方法和實(shí)踐規(guī)范, 構(gòu)成了科學(xué)探索的基礎(chǔ)框架和方法論。范式的建立不僅幫助科研人員更高效地組織研究工作, 還提升了科學(xué)研究的準(zhǔn)確性和可靠性。然而, 隨著時(shí)代的變遷和科學(xué)認(rèn)知的深化, 研究范式并非一成不變, 而是不斷演化與更新。正如科學(xué)哲學(xué)家托馬斯·庫(kù)恩(Thomas Kuhn)所言, 科研范式的轉(zhuǎn)變通常源于舊范式在解決復(fù)雜問題時(shí)的局限性, 迫使科學(xué)界重新思考并探索新的思維模式和技術(shù)手段。迄今為止科學(xué)研究范式經(jīng)歷了多個(gè)階段的演化, 圖靈獎(jiǎng)得主吉姆·格雷(Jim Gray)總結(jié)了科學(xué)研究范式的四個(gè)重要發(fā)展階段: 經(jīng)驗(yàn)范式、理論范式、計(jì)算科學(xué)范式和數(shù)據(jù)科學(xué)范式。這些范式的演進(jìn)為科學(xué)家應(yīng)對(duì)日益復(fù)雜的研究問題提供了不同層次的支持。(1)經(jīng)驗(yàn)范式: 以經(jīng)驗(yàn)主義和實(shí)驗(yàn)為主導(dǎo), 強(qiáng)調(diào)通過觀察自然現(xiàn)象并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)總結(jié), 推動(dòng)技術(shù)和理論的發(fā)展。(2)理論范式: 隨著實(shí)驗(yàn)條件的限制, 科學(xué)家轉(zhuǎn)向理論推演, 通過建模和歸納分析探索自然規(guī)律的內(nèi)在原理。(3)計(jì)算科學(xué)范式: 隨著理論復(fù)雜性和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證難度的增加, 嘗試?yán)糜?jì)算機(jī)構(gòu)建復(fù)雜算法模型, 模擬解決復(fù)雜的自然現(xiàn)象。(4)數(shù)據(jù)科學(xué)范式: 伴隨組學(xué)技術(shù)的發(fā)展, 數(shù)據(jù)科學(xué)范式逐漸主導(dǎo)科學(xué)研究, 它通過多維組學(xué)大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)發(fā)現(xiàn)規(guī)律, 結(jié)合理論、實(shí)驗(yàn)和模擬手段, 能夠揭示隱藏在數(shù)據(jù)中的深層關(guān)系。這種范式演進(jìn)的最終階段———數(shù)據(jù)科學(xué)范式, 正在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出前所未有的變革力量。當(dāng)海量基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)以前所未有的規(guī)模和精度涌現(xiàn)時(shí), 傳統(tǒng)研究方法的局限性愈發(fā)明顯, 而數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的科學(xué)范式恰好為此類復(fù)雜系統(tǒng)的解析提供了新路徑。

在生命科學(xué)最富挑戰(zhàn)性的腫瘤研究領(lǐng)域, 這種以數(shù)據(jù)為核心的研究模式正在重構(gòu)整個(gè)科研圖景。它不僅突破了傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)和理論推演的物理邊界, 更通過跨維度數(shù)據(jù)的深度整合, 為理解癌癥這種多因素、動(dòng)態(tài)演變的復(fù)雜疾病開辟了新維度。通過大數(shù)據(jù)和人工智能的結(jié)合, 腫瘤研究不再僅僅依賴傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)和理論推導(dǎo), 而是通過精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)分析從整體和全局觀揭示腫瘤發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律, 為加速疾病診斷、優(yōu)化治療方案以及實(shí)施精準(zhǔn)治療提供了強(qiáng)有力支持。比如, 基于大規(guī)?；蚪M測(cè)序在發(fā)現(xiàn)新潛在治療性靶點(diǎn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用, 如肺癌中的EGFR變異、黑色素瘤中的BRAF變異、卵巢癌中的BRCA1/2變異以及膽管癌中的FGFR2融合變異。
2
臨床研究依賴于創(chuàng)新的科研范式

隨著研究技術(shù)的迅速發(fā)展, 臨床腫瘤學(xué)研究范式正在經(jīng)歷前所未有的變革, 傳統(tǒng)的單一觀察與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證模式正與以數(shù)據(jù)為核心的多維度科研方法快速融合, 極大提升了靶點(diǎn)挖掘、治療驗(yàn)證以及人群應(yīng)用的前階段驗(yàn)證效率。

2.1 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型臨床腫瘤學(xué)研究技術(shù)路徑及其挑戰(zhàn)

利用臨床真實(shí)世界患者大數(shù)據(jù)和以及深度學(xué)習(xí)融合分析等技術(shù), 從海量的實(shí)驗(yàn)組學(xué)、表觀組學(xué)等數(shù)據(jù)中揭示腫瘤的潛在發(fā)展規(guī)律。這種方法不僅能夠加速科研進(jìn)程, 還能發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法難以察覺的新規(guī)律。常見的技術(shù)手段包括: (1)多組學(xué)數(shù)據(jù): 通過整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、空間組學(xué)和代謝組學(xué)等多維組學(xué)數(shù)據(jù), 全面解析腫瘤的生物學(xué)特征, 有助于發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。例如, 通過整合基因表達(dá)譜和蛋白質(zhì)修飾數(shù)據(jù), 揭示腫瘤細(xì)胞在不同微環(huán)境下的動(dòng)態(tài)變化, 為個(gè)性化治療提供依據(jù)。(2)臨床大數(shù)據(jù): 利用電子病歷、影像學(xué)數(shù)據(jù)和病理信息、治療應(yīng)答特征等臨床大數(shù)據(jù), 構(gòu)建腫瘤患者的綜合檔案并識(shí)別出患者間的個(gè)體差異。結(jié)合臨床決策支持系統(tǒng)(CCDS), 為肝癌個(gè)性化治療以及預(yù)測(cè)預(yù)后和治療應(yīng)答等提供依據(jù)。(3)人工智能等創(chuàng)新算法: 通過深度學(xué)習(xí)等技術(shù), AI在腫瘤影像診斷(如CT/MRI的肝癌自動(dòng)分割)、藥物組合篩選、動(dòng)態(tài)療效監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域取得廣泛應(yīng)用。

但是, 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型臨床腫瘤學(xué)技術(shù)的應(yīng)用潛藏多重風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn), 包括: (1)倫理層面, 遺傳數(shù)據(jù)采集與共享易引發(fā)隱私泄露(如基因信息濫用導(dǎo)致保險(xiǎn)歧視); (2)算法偏見(如訓(xùn)練數(shù)據(jù)中地域或人種分布不均)可能加劇健康不平等, AI決策的“黑箱”特性更衍生責(zé)任歸屬困境; (3)技術(shù)層面, 多組學(xué)數(shù)據(jù)復(fù)雜性易致臨床誤判(如過度解讀意義未明變異), AI對(duì)抗樣本攻擊風(fēng)險(xiǎn)(如影像數(shù)據(jù)篡改)直接威脅診斷安全性; (4)經(jīng)濟(jì)層面: 高通量測(cè)序、AI開發(fā)及數(shù)據(jù)平臺(tái)運(yùn)維的高成本可能擴(kuò)大醫(yī)療資源鴻溝, 基層機(jī)構(gòu)面臨技術(shù)可及性障礙。因此, 實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)技術(shù)的可持續(xù)發(fā)展亟須建立多學(xué)科協(xié)同治理框架。

2.2 創(chuàng)新科研范式在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用

臨床腫瘤學(xué)研究正在經(jīng)歷由傳統(tǒng)科研范式向數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型科研范式的轉(zhuǎn)變。通過多組學(xué)數(shù)據(jù)整合、系統(tǒng)生物學(xué)建模等手段, 在腫瘤的早期診斷、個(gè)體化治療以及克服復(fù)發(fā)耐藥機(jī)制的研究都取得了突破性進(jìn)展, 推動(dòng)癌癥治療向精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化治療邁進(jìn)。

2.2.1 肝癌早期篩查和無創(chuàng)追蹤

數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型科研范式能夠在腫瘤的預(yù)防和早期篩查中發(fā)揮重要作用, 特別是近年來取得長(zhǎng)足發(fā)展的液體活檢在肝癌中的應(yīng)用。一方面, 通過腫瘤特異性miRNA以及cfDNA甲基化等指標(biāo)可實(shí)現(xiàn)腫瘤的早期篩查和診斷; 另一方面, 通過分析血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)和游離DNA(ctDNA)等腫瘤產(chǎn)物, 可充當(dāng)腫瘤基因組景觀的動(dòng)態(tài)“放大鏡”, 提供腫瘤演變的實(shí)時(shí)突變譜圖并追蹤疾病進(jìn)展和治療反應(yīng), 已為癌癥早期診斷帶來了突破性進(jìn)展。

2.2.2 肝癌個(gè)性化精準(zhǔn)治療逐步發(fā)展

多項(xiàng)研究已揭示了肝癌的突變特征, 包括高頻驅(qū)動(dòng)變異(TERT啟動(dòng)子、TP53以及CTNNB1)、染色質(zhì)拷貝數(shù)變異(1q和8q擴(kuò)增, 4q/8p/16p/17p丟失)以及通路失調(diào)(WNT通路、mTOR以及MAPK級(jí)聯(lián)通路等), 但對(duì)這些分子驅(qū)動(dòng)變異的理解尚未轉(zhuǎn)化為可治療的醫(yī)學(xué)實(shí)踐。針對(duì)肝細(xì)胞癌, 除了當(dāng)前一線治療方案中包含的免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及多激酶抑制劑(TKI)外, 針對(duì)肝癌其他驅(qū)動(dòng)變異通路的研究也正如火如荼開展中。

2.2.3 克服腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥

肝癌治療一直面臨著靶免藥物選擇和耐藥性的雙重挑戰(zhàn)。多維組學(xué)解析逐步揭示腫瘤免疫微環(huán)境的動(dòng)態(tài)演變, 用于預(yù)測(cè)免疫治療的療效及其耐藥機(jī)制, 包括腫瘤突變負(fù)荷、抗原提呈通路的變異以及T細(xì)胞活性狀態(tài)等因素如何影響ICI治療效果。通過利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、免疫熒光技術(shù)和質(zhì)譜分析等高通量技術(shù), 構(gòu)建免疫治療應(yīng)答預(yù)測(cè)模型以指導(dǎo)臨床患者分層用藥。此外針對(duì)TKI耐藥患者, 通過CRISPR-Cas9敲除篩選等高通量技術(shù)揭示了EGFR通路的反饋激活可能限制肝癌對(duì)侖伐替尼的治療反應(yīng), 從而提出了聯(lián)合使用EGFR抑制劑與侖伐替尼的可能性。這一研究不僅豐富了我們對(duì)腫瘤微環(huán)境與治療反應(yīng)之間關(guān)系的理解, 也為優(yōu)化現(xiàn)有治療策略提供了切實(shí)可行的科學(xué)依據(jù)。

2.3 新范式雙軌驅(qū)動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué): 突破性創(chuàng)新與漸進(jìn)性演化協(xié)同革新

在當(dāng)今腫瘤學(xué)的研究與治療的新時(shí)代, 我們正處于一個(gè)跨越性轉(zhuǎn)折的關(guān)口, 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來仿佛已不再是一個(gè)遙遠(yuǎn)的目標(biāo), 而是正一步步走向現(xiàn)實(shí)的路徑。腫瘤治療的革命性進(jìn)展, 正源自基礎(chǔ)研究的源頭創(chuàng)新(“0”到“1”)與臨床模式的漸進(jìn)優(yōu)化(“1”到“100”)兩大并行驅(qū)動(dòng)力的協(xié)同作用。這種“雙軌驅(qū)動(dòng)”的新范式, 不僅為科學(xué)研究和臨床實(shí)踐之間架起了更為緊密的橋梁, 也為腫瘤學(xué)領(lǐng)域帶來了前所未有的深刻變革。

2.3.1 結(jié)合源頭創(chuàng)新基礎(chǔ)研究(“0”到“1”)

從無到有的突破性探索。結(jié)合源頭創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究主要聚焦于從零開始的原創(chuàng)性研究, 這類研究往往能夠在理論和技術(shù)上實(shí)現(xiàn)從無到有的突破, 開辟全新的治療路徑。它們?yōu)榕R床診療提供了前所未有的突破性可能, 并推動(dòng)了腫瘤學(xué)領(lǐng)域的根本性變革。例如, 因發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床腫瘤治療的PD-1負(fù)向免疫調(diào)節(jié)機(jī)制而獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森(James P Alison)和日本免疫學(xué)家本庶佑(Tasuku Honjo), 以及通過基因工程改造T細(xì)胞識(shí)別腫瘤特異性抗原CD19 CAR-T療法的Carl June, 通過源頭創(chuàng)新變革了所在領(lǐng)域疾病治療的標(biāo)準(zhǔn)范式。基礎(chǔ)研究的目標(biāo)不僅是了解腫瘤的基本機(jī)制, 還包括識(shí)別潛在的治療靶點(diǎn), 創(chuàng)造新的治療手段, 甚至改變疾病的診斷與預(yù)防方式。例如創(chuàng)新性的腫瘤檢測(cè)技術(shù)、識(shí)別基因組學(xué)變異衍生的新治療靶點(diǎn)、靶向腫瘤微環(huán)境/免疫亞群新靶點(diǎn)等。

2.3.2 變革現(xiàn)有腫瘤診療模式(“1”到“100”)

技術(shù)演進(jìn)與治療模式的持續(xù)優(yōu)化。與源頭創(chuàng)新基礎(chǔ)研究的突破性探索不同, 變革現(xiàn)有腫瘤診療模式主要通過技術(shù)演進(jìn)和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累, 實(shí)現(xiàn)漸進(jìn)性的發(fā)展和優(yōu)化。該方向強(qiáng)調(diào)在已有治療方法的基礎(chǔ)上, 進(jìn)行持續(xù)的創(chuàng)新與改進(jìn), 最終實(shí)現(xiàn)治療效果的提升和患者生存質(zhì)量的提高。通過新的科學(xué)研究范式, 不斷完善現(xiàn)有診療方案, 優(yōu)化治療路徑, 最終提升臨床療效。包括免疫治療演進(jìn)以及聯(lián)合治療策略探索和多學(xué)科協(xié)作綜合治療等。

盡管當(dāng)前腫瘤研究和臨床治療模式已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展, 但仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。首先, 如何在突破性的基礎(chǔ)研究成果和漸進(jìn)性的技術(shù)進(jìn)步之間找到平衡, 使得新的治療方法和技術(shù)能夠順利進(jìn)入臨床應(yīng)用, 是一個(gè)亟待解決的問題。其次, 盡管免疫治療和靶向治療已經(jīng)取得了顯著的療效, 但不同患者的治療反應(yīng)差異依然存在, 如何進(jìn)一步提高治療的精準(zhǔn)性和個(gè)體化程度。因此, 接下來將以該雙軌多模組學(xué)研究新范式下, 闡述本中心在肝癌領(lǐng)域所取得的部分進(jìn)展。

3
“1”到“100”的漸進(jìn)性研究: 以現(xiàn)有診療為起點(diǎn), 創(chuàng)新聯(lián)合策略

肝細(xì)胞癌(HCC)和肝內(nèi)膽管癌(iCCA)是兩種最常見且疾病負(fù)擔(dān)較重的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。由于其高度異質(zhì)性和患者個(gè)體化差異, 單藥方案(靶向或免疫)在大多數(shù)病例中應(yīng)答率低且獲益有限。在這種需求下, 聯(lián)合治療策略應(yīng)運(yùn)而生, 成為肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌治療的突破性方向。通過結(jié)合靶向、免疫和化療的協(xié)同抗癌機(jī)制突破了現(xiàn)有單藥療效天花板, 顯著提高了治療的總體生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS), 展現(xiàn)出了明顯的“1+1>2”的增效作用。

3.1 肝細(xì)胞癌聯(lián)合治療策略

肝細(xì)胞癌的發(fā)生受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精性肝病和代謝性肝病等多重危險(xiǎn)因素的影響。對(duì)于早期肝癌患者, 手術(shù)切除、射頻消融和肝移植等治愈性治療手段仍是首選。然而, 約70%的患者在診斷時(shí)已為晚期, 此時(shí)治愈性治療往往無法奏效。此時(shí), 靶向治療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用成為改善晚期肝癌預(yù)后的關(guān)鍵策略。

3.1.1 靶免單藥面臨局限性

靶向藥物如侖伐替尼(Lenvatinib)和索拉非尼(Sorafenib)已廣泛用于肝細(xì)胞癌的治療并取得了較好的療效, 通過抑制多種受體酪氨酸激酶(RTK)如VEGFR和PDGFRβ等可有效抑制腫瘤生長(zhǎng), 但其單藥療效在許多患者中無法持續(xù), 尤其是對(duì)于腫瘤微環(huán)境較為復(fù)雜的晚期肝癌患者, 在LEAP-002研究中侖伐替尼單藥中位OS為19.2個(gè)月。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs), 如納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、卡瑞麗珠單抗(Camrelizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)等, 其中部分單藥獲批為肝細(xì)胞癌二線治療方案。然而, 單一的免疫治療整體應(yīng)答率仍偏低, 特別是在那些免疫微環(huán)境抑制較強(qiáng)的患者群體中, 療效往往受到顯著限制。

3.1.2 靶免聯(lián)合突破療效天花板

免疫治療與靶向治療的聯(lián)合使用, 成為肝細(xì)胞癌治療的一個(gè)重要發(fā)展方向。針對(duì)晚期不可切除肝細(xì)胞癌的患者, 阿替利珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合貝伐單抗(Bevacizumab)可顯著改善總生存期療(19.2個(gè)月)(IMbrave150研究), 開啟了從單藥治療向以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方向轉(zhuǎn)換, 隨后ORIENT-32研究(達(dá)伯舒聯(lián)合達(dá)攸同)以及CARES-310(卡瑞麗珠聯(lián)合阿帕替尼)均顯示出該聯(lián)合方案較高的臨床價(jià)值, 并已寫入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《原發(fā)性肝癌診療指南》, 作為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。此外, ICI與TKI組合也顯示出了良好的協(xié)同效應(yīng)。侖伐替尼聯(lián)合帕博利單抗(LEAP-002研究, 中位OS為26.3月)以及卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗(COSMIC-312研究)一線治療肝癌的客觀緩解率PFS均顯著高于單純靶向藥, 但未均達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn), 在后續(xù)研究中需要進(jìn)一步探索。此外, 靶免聯(lián)合治療提供的更高抗腫瘤活性, 使得部分晚期或初始不可切除肝癌患者在治療后出現(xiàn)腫瘤明顯縮小甚至腫瘤降期, 從而可以獲得根治性手術(shù)的機(jī)會(huì), 在我們納入的63名晚期肝癌患者使用TKI聯(lián)合PD-1治療后, 24%的不可切除患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì), 手術(shù)患者的2年生存率高達(dá)95.8%, 極大改善了晚期肝癌的預(yù)后結(jié)局。

綜上所述, 免疫聯(lián)合抗血管生成、免疫聯(lián)合靶向治療等策略在肝細(xì)胞癌治療中已展現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng), 成為提高治療效果、延長(zhǎng)生存期的關(guān)鍵方向。

3.2 肝內(nèi)膽管癌聯(lián)合治療策略探索

肝內(nèi)膽管癌作為第二大原發(fā)性肝臟惡性腫瘤, 其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì), iCCA的早期診斷困難、惡性程度高。雖然可以采取手術(shù)、化療、放療、介入治療、靶向和免疫治療等多種治療方式, 五年生存率僅為10%~23%。因此亟須開發(fā)新的治療策略或者聯(lián)合方案以改善iCCA患者預(yù)后。

3.2.1 傳統(tǒng)化療應(yīng)答率不足

吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC方案)已被廣泛應(yīng)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者, ABC-02研究顯示GC方案在中位OS和PFS方面均表現(xiàn)出較好的療效(11.7個(gè)月和8個(gè)月)。其他化療方案, 包括吉西他濱聯(lián)合替吉奧(GS方案)和卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX方案)也顯示出不低于GC方案的療效。因此, 化療方案可作為不可切除iCCA患者轉(zhuǎn)化治療的基本方案。然而, 單純化療方案在延長(zhǎng)生存期方面的作用仍有限, 近年來進(jìn)一步探索了免疫治療在肝內(nèi)膽管癌中的應(yīng)用, KEYNOTE158研究表明帕博利珠單抗治療iCCA患者能夠獲得較好的臨床療效, 中位OS和PFS分別達(dá)到24.3個(gè)月和4.2個(gè)月, 特別是針對(duì)MSI-H/dMMR的晚期膽管癌患者, 據(jù)此NCCN指南推薦使用帕博利珠單抗作為iCCA二線及以上治療藥物。

3.2.2 化療聯(lián)合免疫取得iCCA治療突破

為了突破現(xiàn)有化療療效瓶頸, 免疫治療與化療聯(lián)合應(yīng)用成為近年來的研究熱點(diǎn)。TOPAZ-1研究探索了吉西他濱聯(lián)合度伐利尤單抗(Durvalumab)對(duì)比GC方案+安慰劑治療晚期膽道癌的療效, 中位OS分別為12.8個(gè)月和11.5個(gè)月(P<0.05), 且與單獨(dú)化療相比, 聯(lián)合組可降低20%不可切除晚期或轉(zhuǎn)移性膽道惡性腫瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。同期, KEYNOTE-966研究證明了帕博利珠單抗與GC方案聯(lián)合治療的療效也具有顯著的效果, 中位OS達(dá)到12.7個(gè)月, 進(jìn)一步鞏固了免疫聯(lián)合化療在膽道癌治療中的突破性地位。此外, 本中心開展的特瑞普利單抗、侖伐替尼和吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX)的“四藥三聯(lián)方案”治療不可切除晚期iCCA的單臂、單中心II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示患者客觀緩解率(ORR)為80%, 中位OS為22.5個(gè)月, 在此基礎(chǔ)上III期臨床試驗(yàn)也已獲得獲批開展中。

由此可見, 聯(lián)合治療方案的發(fā)展并非一蹴而就, 而是在臨床經(jīng)驗(yàn)與基礎(chǔ)研究支持下逐步推進(jìn)發(fā)展的。肝內(nèi)膽管癌的治療, 尤其是通過GEMOX方案與靶免治療的結(jié)合, 體現(xiàn)了這一漸進(jìn)式研究的核心———不同治療機(jī)制藥物治療的不斷優(yōu)化與組合。隨著對(duì)免疫—化療—靶向治療的逐步理解, 未來可能會(huì)涌現(xiàn)更多基于現(xiàn)有治療方案的優(yōu)化組合, 進(jìn)一步提高療效并減少毒副作用。

3.2.3 基于分子圖譜探索膽管癌治療新策略

除了上述聯(lián)合策略外, 膽管癌具有一些獨(dú)特的變異有望被精準(zhǔn)靶向?；跇?gòu)建的肝內(nèi)膽管癌蛋白基因組分子圖譜發(fā)現(xiàn)其由多個(gè)獨(dú)立驅(qū)動(dòng)基因所誘發(fā)的, 包括TP53、KRAS、IDH1等突變以及FGFR2融合和HER2擴(kuò)增等。據(jù)此開展了多項(xiàng)針對(duì)膽管癌特定靶驅(qū)動(dòng)的膽管癌臨床試驗(yàn), 包括靶向FGFR2融合(佩米替尼, CTR20201757)、HER2擴(kuò)增(IAH0968, CTR20223087)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。此外我們還發(fā)現(xiàn)攜帶TP53/KRAS雙突變的病人預(yù)后最差, 但該亞組亦存在CLDN18.2高表達(dá)的現(xiàn)象, 由此針對(duì)該亞組患者靶向CLDN18.2有望實(shí)現(xiàn)免疫耐藥腫瘤的有效控制。據(jù)此我們開展了CLDN18+免疫膽管癌臨床試驗(yàn), 在劑量遞增階段觀察到6位患者中的3位(50%)實(shí)現(xiàn)了ORR, 聯(lián)合PD-1治療具有良好的安全性和有效的抗腫瘤效果(LM-302, NCT05994001)。但由于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限, 針對(duì)上述特定突變的膽管癌個(gè)體化治療尚未達(dá)成共識(shí)。

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“0”到“1”的突破性研究: 探索肝癌原創(chuàng)診療策略

肝癌診治進(jìn)展同樣離不開從“0”到“1”的源頭創(chuàng)新, 探索腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制, 尋找全新的治療靶點(diǎn), 并探索有望成為革命性的治療方案。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步, 單細(xì)胞測(cè)序、基因編輯技術(shù)等先進(jìn)工具的使用, 進(jìn)一步加速了癌癥早期篩查和個(gè)性化靶向治療的實(shí)施。

4.1 創(chuàng)新肝癌早診早篩技術(shù)體系

肝癌的早期診斷一直是腫瘤領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。當(dāng)前, 腹部超聲(US)和甲胎蛋白(AFP)檢測(cè)已被廣泛用于肝癌的篩查, 但其敏感性和特異性依然無法滿足早期肝癌診斷的需求, AFP的檢測(cè)靈敏度不足以有效識(shí)別所有患者, 且針對(duì)原發(fā)灶不明確腫瘤無法實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)溯源。針對(duì)這一難題, 通過篩選肝癌外周血中特有的miRNA并構(gòu)建肝癌早期診斷模型, 靈敏度較甲胎蛋白提高了30%(敏感度81.8%, 特異度83.5%), 基于此制備的國(guó)際首個(gè)miRNA肝癌檢測(cè)試劑盒經(jīng)多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證(n=1812)后獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)三類醫(yī)療器械注冊(cè)證, 目前已在全國(guó)超過500家三甲醫(yī)院中進(jìn)行肝癌早期篩查及臨床診治, 每年篩選達(dá)3萬(wàn)余人次。

此外, 肝癌的早期篩查也受益于基于cfDNA甲基化檢測(cè)技術(shù)的飛躍。由于DNA甲基化等表觀遺傳信號(hào)具有高度組織特異性, 因此可以有效地反映腫瘤所在位置的信息, 使得泛癌種早期篩查和診斷及實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確組織溯源成為可能。通過自主開發(fā)的基于單鏈建庫(kù)技術(shù)的cfDNA甲基化檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)ELSA-seq, 可實(shí)現(xiàn)超低量DNA的穩(wěn)定建庫(kù), 其敏感性是NGS和微滴式數(shù)字PCR敏感性的10倍以上, 進(jìn)一步為基于cfDNA甲基化的泛癌種早篩提供了可靠的技術(shù)基礎(chǔ)。基于此平臺(tái)技術(shù)開展的多癌種早篩THUNDER中, ELSA-seq(覆蓋162k個(gè)CpG位點(diǎn))檢測(cè)了國(guó)內(nèi)6種高發(fā)癌癥(肺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌)并實(shí)現(xiàn)了高性能的早篩預(yù)警, 其特異性為98.9%, 敏感性為69.1%, 組織溯源的準(zhǔn)確性為83.2%, 其中I~II期敏感性為43.8%, 在真實(shí)世界模擬中, 該模型使39.7%~46.4%的晚期癌癥提前到早期被診斷, 5年生存率相對(duì)增加了33.1%~40.4%。在此亮眼數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上, 用于前瞻性評(píng)估6種高發(fā)癌癥(肺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌)早期檢測(cè)和早期干預(yù)可行性的PREVENT研究以及涵蓋九大癌種的多中心研究加計(jì)劃早篩PREDICT也正積極開展中, 有望為后續(xù)“一滴血驗(yàn)癌”臨床應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

4.2 探索靶向肝癌代謝的新治療策略

除了早期篩查的技術(shù)開發(fā)應(yīng)用, 肝癌的治療策略也正展露新的突破點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的代謝重編程與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān), 這一發(fā)現(xiàn)為治療策略的創(chuàng)新提供了新的突破口, 特別是肝癌細(xì)胞在糖代謝中的異常調(diào)控以及免疫微環(huán)境的代謝紊亂。

肝癌細(xì)胞普遍表現(xiàn)出增強(qiáng)的糖酵解活性, 這一現(xiàn)象被稱為“Warburg”效應(yīng), 這一代謝異常與肝癌的侵襲性和耐藥性密切相關(guān)。CTNNB1基因突變與糖代謝關(guān)鍵酶ALDOA的磷酸化緊密相連, ALDOA的過度磷酸化促進(jìn)了糖代謝途徑, 支持了肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖, 靶向ALDOA的糖代謝調(diào)控成為肝癌治療的新方向。此外, 腫瘤代謝通路的乳酸化修飾也參與肝癌代謝活性調(diào)控, 肝癌細(xì)胞中乳酸化修飾水平較高, 通過靶向代謝酶乳酸化修飾來間接調(diào)控肝癌代謝異常、抑制腫瘤生長(zhǎng)將是潛在可行策略。此外上海交大覃文新團(tuán)隊(duì)提出“one-two punch”療法, 通過CDC7抑制劑誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老, 并通過CDC7抑制劑和舍曲林組合治療。

除了直接靶向腫瘤代謝外, 針對(duì)微環(huán)境中免疫細(xì)胞代謝重編程的深入解析也提供了潛在治療切入點(diǎn)。解析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性肝癌微環(huán)境中存在免疫抑制細(xì)胞(如MRC1+CCL18+M2樣巨噬細(xì)胞)發(fā)生顯著代謝重編程從而具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移潛能, 而術(shù)前新輔助化療(NAC)可以阻斷這種狀態(tài)并恢復(fù)反應(yīng)性患者的抗腫瘤免疫平衡。針對(duì)免疫治療耐藥人群, IFN-α能夠通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境中的糖代謝克服免疫治療的耐藥性, 因此提出IFN-α聯(lián)合ICI以顯著提高肝癌免疫治療的療效。此外, 針對(duì)KRAS突變型iCCA患者, 我們發(fā)現(xiàn)其特有的IL1RN剪切異構(gòu)體(IL1RN-201/203)可重塑免疫炎癥微環(huán)境, 并通過代謝產(chǎn)物介導(dǎo)GZMB+CD8+T細(xì)胞增加以及免疫抑制性 中性粒細(xì)胞群體的減少, 促進(jìn)免疫浸潤(rùn)和殺傷, 據(jù)此我們合成其功能類似物介素1受體拮抗劑(Anakinra)實(shí)現(xiàn)了免疫代謝干預(yù), 在后續(xù)研究中, 將嘗試通過mRNA遞送載體遞送該型類似物有望實(shí)現(xiàn)對(duì)KRAS突變患者更佳的治療效果。

4.3 解析肝癌關(guān)鍵免疫組分功能以增強(qiáng)殺傷應(yīng)答

除了傳統(tǒng)的T細(xì)胞免疫應(yīng)答殺傷外, 肝癌微環(huán)境其他免疫組分也以不同的方式參與了腫瘤—免疫互作鏈路中, 同樣可作為肝癌免疫治療的突破口, 特別是中性粒細(xì)胞和B細(xì)胞等關(guān)鍵免疫胞亞群的功能狀態(tài)。經(jīng)典免疫學(xué)中認(rèn)為中性粒細(xì)胞主要參與機(jī)體炎癥反應(yīng), 而在不同癌種中, 我們通過繪制泛癌中性粒細(xì)胞功能表型圖譜, 發(fā)現(xiàn)抗原提呈型中性粒細(xì)胞(HLA-DR+CD74+)與促血管新生型中性粒細(xì)胞(VEGFA+SPP1+)具有不同的預(yù)后意義, 特別是HLA-DR+CD74+型中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗原提呈能力, 可對(duì)包括KRASG12V來源新抗原解析免疫提呈給T細(xì)胞, 從而增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞免疫殺傷, 因此通過富含亮氨酸的飲食策略或輸注HLA-DR+CD74+的中性粒細(xì)胞, 有望顯著增強(qiáng)肝癌免疫治療的效果。另一項(xiàng)肝癌中性粒細(xì)胞的研究也解釋了靶向該亞群有助于大幅提高免疫治療效果。此外, 不同癌種中的B細(xì)胞也表現(xiàn)出顯著異質(zhì)性, 而肝癌中的B細(xì)胞主要來自濾泡外(EF)應(yīng)答, 而不是生發(fā)中心(GC)應(yīng)答, 這種差異與肝癌的免疫逃逸特性密切相關(guān), 進(jìn)一步解析這些B細(xì)胞表型發(fā)現(xiàn)AtMB細(xì)胞在肝癌中表現(xiàn)出抑制T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能, 并且與免疫治療的耐藥性相關(guān), 通過靶向這些免疫抑制性B細(xì)胞, 可恢復(fù)肝癌的免疫反應(yīng)并改善治療療效。此外通過激活腫瘤抗原特異性免疫, 可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的免疫殺傷, 而腫瘤點(diǎn)突變(KRASG12D等)、融合抗原(FGFR2:: BICCA1融合)、腫瘤—睪丸抗原(POTEE)以及病毒抗原(HBV)均可誘導(dǎo)激活特異性T細(xì)胞擴(kuò)增, 選擇合適的抗原表位并放大其免疫應(yīng)答將有望實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)殺傷。因此, 通過增強(qiáng)肝癌腫瘤抗原的抗原提呈以及其特異性免疫反應(yīng)有望成為新的治療方向, 近期相關(guān)臨床試驗(yàn)也取得了部分進(jìn)展, 通過PTCV(GNOS-PV02)編碼最多40個(gè)腫瘤新抗原、IL12聯(lián)合可瑞達(dá)用于晚期HCC患者, 實(shí)現(xiàn)了ORR達(dá)到30%, 其中可在86.4%患者中引起新抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。除外通過編碼27mer長(zhǎng)肽新抗原用于肝癌術(shù)后輔助復(fù)發(fā)的研究也表明, 腫瘤抗原可激活免疫反應(yīng)構(gòu)建抗復(fù)發(fā)屏障, 從而實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期(19.3月)。

4.4 原創(chuàng)性藥物靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

盡管肝癌的分子特征(如TERT啟動(dòng)子、TP53和CTNNB1突變, 染色體拷貝數(shù)變異及WNT/mTOR/MAPK通路異常)已被多維度解析, 部分針對(duì)這些肝癌新靶點(diǎn)的藥物臨床研究也正加速推進(jìn)中: (1) FGFR4激酶抑制劑: 肝癌特異性高表達(dá)FGFR4及其配體FGF19(11%患者擴(kuò)增), 該通路激活不僅驅(qū)動(dòng)腫瘤增殖, 還介導(dǎo)多激酶抑制劑耐藥。BLU-554在FGF19陽(yáng)性晚期肝癌中展現(xiàn)17%客觀緩解率, 中位緩解持續(xù)5.3個(gè)月, H3B6527(NCT02834780)和FGF401(NCT02325739)等早期臨床試驗(yàn)也驗(yàn)證了靶向安全性。(2) MET抑制劑: MET通路激活通過突變/擴(kuò)增促進(jìn)肝癌進(jìn)展及耐藥, 但最終的III期臨床試驗(yàn)(n=1209)中, Tivantinib未能延長(zhǎng)索拉菲尼耐藥患者生存, 提示須突破傳統(tǒng)抑制劑范式。研究轉(zhuǎn)向開發(fā)高選擇性MET抑制劑(卡馬替尼), 或探索與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用(NCT02795429), 為重塑MET靶向治療策略提供新方向。

肝癌“0”到“1”的創(chuàng)新研究正深刻改變著肝癌的診療格局, 通過miRNA和cfDNA甲基化技術(shù)的應(yīng)用使得肝癌早篩實(shí)現(xiàn)質(zhì)的飛躍; 靶向肝癌代謝以及免疫微環(huán)境關(guān)鍵亞群, 有望開辟新的治療方向, 提升免疫治療的效果。

5
科研范式變革之前夜, 更需要?jiǎng)?chuàng)新的科研范式且不斷發(fā)展

近年來, 腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究正進(jìn)入前所未有的創(chuàng)新階段, 尤其是通過新技術(shù)和新治療手段的突破性應(yīng)用, 推動(dòng)了腫瘤診療的新研究范式。本中心近期發(fā)表評(píng)述文章中也指出肝癌微環(huán)境的異質(zhì)性, 特別是免疫細(xì)胞亞群的多樣性和空間定位是影響治療效果的關(guān)鍵因素, 通過整合多維度多組學(xué)對(duì)肝癌微環(huán)境的全面理解, 各學(xué)科交叉賦能探索包括新型治療策略如mRNA疫苗、抗體偶聯(lián)藥物等, 以及生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn), 將有望為精準(zhǔn)治療注入新動(dòng)力。上述肝癌研究案例印證了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)范式在基礎(chǔ)—轉(zhuǎn)化—臨床三大環(huán)節(jié)中的貫通作用, 這種螺旋式上升的創(chuàng)新路徑正在重塑腫瘤研究的邏輯框架, 在臨床科學(xué)研究的未來, 傳統(tǒng)的單一數(shù)據(jù)科學(xué)范式正在轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;人機(jī)融合”“多學(xué)科融合”的新范式, 標(biāo)志著腫瘤學(xué)研究的全新時(shí)代的到來, 腫瘤治療的突破性進(jìn)展也將逐步實(shí)現(xiàn)并惠及臨床實(shí)踐。

參考文獻(xiàn)

詳見《中國(guó)科學(xué)基金》 2025年