隨著Summit公布首個海外三期的時間愈發(fā)臨近，PD-(L)1/VEGF雙抗的催化正在變得密集。

　　近期三生制藥的SSGJ-707劃破沉寂，宣布了其國內(nèi)二期潛在Me better數(shù)據(jù)，創(chuàng)新藥投資者2025年值得期待的PD-(L)1/VEGF賽道的里程碑或事件又多了一個，那便是SSGJ-707何時拿下一個大Deal。

　　一、三生制藥的me better

　　SSGJ-707,這個名字可能在今年之前都沒有太引起投資者的關(guān)注，直到它近期臨床數(shù)據(jù)得到讀出，大家看到了它在NSCLC上治療的潛力。

　　結(jié)構(gòu)設(shè)計上如下圖所示，三生制藥的制藥如下圖所示，它采用的Fc段接近天然的IgG4結(jié)構(gòu)，沒有ADCC和CDC效應(yīng)，這方面和康方，禮新以及普米斯的思路是較為相似的，希望以此不會引發(fā)安全性問題；宜明昂科則希望通過改造Fc段增強ADCC效應(yīng)，以此增強雙抗的殺傷力。

　　此外，結(jié)構(gòu)上，三生制藥的雙抗設(shè)計算是獨樹一幟，如圖所示，它的結(jié)構(gòu)雖然也是對稱結(jié)構(gòu)，但是anti-VEGF和anti-PD-1的位置較為獨特。而康方的KA112，禮新的LM-299以及普米斯的PM8002結(jié)構(gòu)設(shè)計較為相似，上下兩端各鏈接anti-PD-1與anti-VEGF。

（圖源：東吳證券研究所）

　　臨床前數(shù)據(jù)來看，根據(jù)東吳證券的研究報告（來源于三生制藥的投資者關(guān)系資料）：三生制藥的SSGJ-707 的分子量更大，VEGF 抑制作用比 AK112高 7.5 倍（HUVEC 增殖實驗），比貝伐珠單抗高2-4倍。707刺激T細(xì)胞分泌 IFN-y的活性優(yōu)于AK112。VEGF存在時，707能形成復(fù)合物比AK112 更易內(nèi)吞，易被溶酶體降解。

　　動物試驗中，SSGJ-707比AK112在低濃度效果會更好，高濃度效果類似。這些臨床數(shù)據(jù)表明SSGJ-707將可以在比AK112更低的濃度下，達(dá)到甚至超過AK112現(xiàn)有的療效。

　　在隨后的臨床II期數(shù)據(jù)中，三生制藥真正表現(xiàn)出了me better的療效。這里直接用SSGJ-707的臨床II期數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。對于一線治療NSCLC來說，患者全部是PD-L1﹢（PD-L1 TPS＞1%）的情況之下，首先是劑量，SSGJ-707的劑量直接比AK112砍了一半，AK112三期臨床為20mg/kg，而SSGJ-707直接砍到了10mg/kg，此后對患者依從性將實現(xiàn)非常明顯的利好。

　　然后就是最重要的療效了，在肩并肩比較的情況之下，SSGJ-707的ORR高達(dá)70.8%，DCR高達(dá)100%，而AK112三期數(shù)據(jù)的ORR為100%。

　　除此之外，從聯(lián)用化療的治療非鱗癌NSCLC和鱗癌NSCLC來看，SSGJ-707的ORR分別高達(dá)58.3%和81.3%，而依沃西單抗II期數(shù)據(jù)為54.2%和71.4%。安全性來看，三生制藥多個組也均比AK112三級以上TRAE更低。

　　從多個角度進(jìn)行對比，SSGJ-707目前來看都是AK112的潛在Me better。目前合理進(jìn)行猜測，該藥有著中短期內(nèi)推進(jìn)BD交易的可能性，并且有一點需要注意，普米斯和宜明昂科的PD-L1/VEGF雙抗首付款都在5000萬美元，而康方和禮新醫(yī)藥的PD-1/VEGF雙抗首付款分別為5億美元和5.88億美元，翻了十倍。為什么PD-1雙抗會比PD-L1雙抗高出了這么恐怖的溢價，目前只能解釋為PD-1單抗和PD-L1單抗在拓展適應(yīng)癥上的差距?；蛟S可以預(yù)見的是，三生制藥的BD金額的首付款可能將不會低于禮新。

　　二、腫瘤領(lǐng)域相關(guān)布局

　　三生制藥在腫瘤領(lǐng)域不止SSGJ-707這一爆點，可以看到目前其好幾款有較大BD可能性的管線都在走中美雙報共同推進(jìn)的路線。

（圖源：三生制藥官網(wǎng)）

　　除了SSGJ-707這款雙抗之外，SSGJ-705也值得一看——一款PD-1/HER2雙抗。但的推進(jìn)是沒有SSGJ707快的，這與同靶點雙抗不太順利的臨床數(shù)據(jù)預(yù)計是有關(guān)的。

　　信達(dá)有一款同靶點的雙抗IBI315，相關(guān)的結(jié)構(gòu)和臨床前信息，信達(dá)還發(fā)了篇論文《Anti-PD-1/Her2 Bispecific Antibody IBI315 Enhances the Treatment Effect of Her2-Positive Gastric Cancer through Gasdermin B-Cleavage Induced Pyroptosis》。這里面旨在討論腫瘤細(xì)胞中GSDMB的表達(dá)和從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）的正反饋回路，在此正反饋中，PD-1促進(jìn)T細(xì)胞的活化也起了非常重要的作用。

　?。▓D源：Anti-PD-1/Her2 Bispecific Antibody IBI315 Enhances the Treatment Effect of Her2-Positive Gastric Cancer through Gasdermin B-Cleavage Induced Pyroptosis）

      但I(xiàn)BI315后來的臨床數(shù)據(jù)并不算理想，在15例療效可評估患者中，ORR為20%，DCR為40%，DCR的數(shù)據(jù)連50%都不到，這條管線后來被信達(dá)放棄。

　　不過三生的，SSGJ-705在結(jié)構(gòu)上與IBI315的設(shè)計是不同的，它的設(shè)計更接近AK112，上面是曲妥珠單抗為骨架，下面鏈接PD-1 scFV。該藥在2022年完成臨床Ia期試驗，但沒有披露臨床Ia期數(shù)據(jù)（目前狀態(tài)未知），2024年開啟了新的的臨床I期試驗。入組人數(shù)180人，預(yù)期要在2026年達(dá)到主要終點，目前而言前景并不明朗。

　　（圖源：Bispecific antibody simultaneously targeting PD1 and HER2 inhibits tumor growth via direct tumor cell killing in combination with PD1/PDL1 blockade and HER2 inhibition）

      現(xiàn)在這個靶點組合的雙抗，究竟能否在三生制藥的手中起死回生呢？

　　除此之外，三生制藥進(jìn)行了一系列的license in，來填補之后數(shù)年創(chuàng)新藥板塊的真空期。首先便是PD-1單抗：2023年底，三生與基石藥業(yè)達(dá)成協(xié)議，license in了基石藥業(yè)的CS1003，首付款6000萬元，注冊研發(fā)里程碑付款接近億元，1000萬美元不到的首付款，換來管線結(jié)構(gòu)的填充。

　　除此之外，還有一筆license in則顯現(xiàn)出了聯(lián)用潛力：近幾個月，其BD了映恩生物的DB1303大中華區(qū)商業(yè)化權(quán)益——那款國內(nèi)知名的her2 ADC。500萬美元預(yù)付款、4200萬美元研發(fā)里程碑金額、以及潛在額外的銷售里程碑付款。

　　這款A(yù)DC此前介紹已經(jīng)較多——DS-8201的fast follow，毒素和linker都進(jìn)行了微調(diào)，安全性得到了提高，療效有略微的下降，國外權(quán)益已經(jīng)被BioNTech收走。該藥的三期臨床將會在2027年達(dá)到臨床終點，不出意外的話將會在當(dāng)年或者第二年上市。

　　三生通過license in，拿到了兩三年內(nèi)，國內(nèi)創(chuàng)新藥商業(yè)化的想象力。

　　而更后期的布局，就是CAR-T了。最為典型的是SA102，為思安醫(yī)療開發(fā)的雙靶點CAR-T藥物，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤CAR-T治療后復(fù)發(fā)的重要原因是BCMA靶點被裂解而導(dǎo)致抗原丟失，而SA102有望通過雙靶點治療，降低靶抗原丟失從而減少復(fù)發(fā)。2023年12月，三生制藥與思安醫(yī)療達(dá)成合作，三生制藥獲得了SA102在大中華區(qū)的權(quán)益。

　　總體梳理來看，三生治療是雙輪驅(qū)動的戰(zhàn)略，有望BD的管線都在中美臨床共同推進(jìn)，并且SSGJ-707將要看到BD的曙光，而國內(nèi)則通過引進(jìn)的方式拿到了國內(nèi)一些biotech管線的大中華區(qū)權(quán)益，來補足創(chuàng)新藥板塊中短期的短板。

　　三、自免領(lǐng)域

　　三生制藥傳統(tǒng)優(yōu)勢領(lǐng)域自免，其布局也值得一觀。

（圖片來源：三生制藥官網(wǎng)）

　　目前即將實現(xiàn)的催化便是SSGJ-608的獲批，其上市申請已經(jīng)在2024年11月獲得受理，目前國內(nèi)智翔金泰和恒瑞的IL-17抗體已經(jīng)在去年獲批上市。白熱化大戰(zhàn)是在所難免的情況。其代表大單品司庫奇優(yōu)單抗已經(jīng)成為了重磅炸彈，2024年的銷售額已經(jīng)達(dá)到了61.41億美元，國內(nèi)市場方面，2023年司庫奇尤單抗在中國市場的銷售額約為62.9億元人民幣，同比增長96%。

　　在這種情況下，IL-17國內(nèi)至少在接下來數(shù)年內(nèi)有60-70億市場等著國產(chǎn)單品去瓜分，三生制藥的SSGJ-608按25%的市占率去計算，它將會拿到15億元左右的銷售額，對于國內(nèi)自免單品來說銷售額已經(jīng)足夠客觀。畢竟它在自免領(lǐng)域的商業(yè)化銷售能力已經(jīng)得到了一定程度上的印證，在TNF-α抑制劑益普賽上，它在2019年的銷售額達(dá)到了11.44億元的峰值。自免領(lǐng)域的積累上，不要懷疑三生制藥的功底。

　?。▓D源：后浪森林研究室|洛上洲）

　　此外，IL-4Rα也非常不錯，相關(guān)靶點藥物度普利尤單抗2024年銷售額已經(jīng)達(dá)到了141.79億美元，而SSGJ-611除了在國內(nèi)完成了II期臨床之外，也正在美國進(jìn)行I期臨床，不難看出，這正是以BD為目標(biāo)去推進(jìn)臨床的。

　　除此之外，IL-33單抗也是中美雙報。這個靶點畢竟類似于TSLP，未來將主要用于COPD以及哮喘等適應(yīng)癥的治療，不過阿斯利康在該靶點的COPD適應(yīng)癥上臨床II數(shù)據(jù)并不算好?，F(xiàn)在大家將目光落在了賽諾菲的itepekimab身上。

　?。▓D源：賽麥德咨詢）

      這里以賽諾菲的itepekimab為例進(jìn)行分析。該靶點的通路之廣泛如圖所示，在COPD的三期臨床試驗——AERIFY-1和AERIFY-2中，主要終點被設(shè)計為AECOPD的發(fā)生率（COPD加重期），目前還沒有臨床數(shù)據(jù)讀出。在臨床IIa期的數(shù)據(jù)方面，安慰劑組 AECOPD年化發(fā)生率為1.61，itepekimab為1.30，算是做出了差異化的結(jié)果。

　?。▓D源：AERIFY-1/2: two phase 3, randomised, controlled trials of itepekimab in former smokers with moderate-to-severe COPD）

      而三生的SSGJ-621能否BD，目前來看至少是需要賽諾菲的itepekimab三期臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證，如果三期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀，BD不是不可能，Dupilumab在COPD上的份額正等著被瓜分。

　　結(jié)語：

      三生的創(chuàng)新藥布局不能說不好，它有它很多方面的巧思，例如腫瘤板塊通過“撿漏”國內(nèi)管線權(quán)益來補足，而做出的雙抗也有非常不俗的療效，自免方面也將要有質(zhì)的突破。這樣看來，三生制藥已經(jīng)算是國內(nèi)轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥領(lǐng)域質(zhì)地不錯的藥企了。

　　而今年最大的懸念，或許就是SSGJ-707能否達(dá)成一個BD了。