自組裝功能多肽（self-assembling functional peptides，SAFP）由于其易于合成和功能化的特點，已被理性設計并應用于多個領域，其優(yōu)異功能和生物相容性使其成為再生醫(yī)學和組織工程中可生物降解材料的主要候選材料。
然而，目前通過經驗設計開發(fā)的 SAFP 材料數(shù)量還很有限。計算機輔助方法促進了蛋白質結構預測和蛋白質設計方面的變革性進步。諸如AlphaFold這樣的蛋白質大語言模型在很大程度上依賴于序列共進化流形，這對于短序列（<16 個氨基酸）或非天然氨基酸序列而言存在高度噪聲，這使得對于這些 AI 模型進行微調，并不適合用于 SAFP 發(fā)現(xiàn)。
在基于聚集傾向值開發(fā)特定計算工具以在龐大的序列空間中定位短的自組裝多肽方面已取得進展。然而，這些自組裝多肽材料的功能活性無法通過計算方法直接預測，有效的自組裝多肽纖維設計策略還需要進一步的實驗驗證。
2025年3月14日，西湖大學理學院王懷民團隊與生命科學學院黃晶團隊合作（劉華楊博士與宋子林博士為共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Materials上發(fā)表了題為：De novo design of self-assembling peptides with antimicrobial activity guided by deep learning的研究論文。
該研究開發(fā)了一種人工智能（AI）模型——TransSAFP，首次實現(xiàn)對多肽分子自組裝行為及生物學功能的精準預測，其效率可達人類的上百億倍。
研究團隊使用TransSAFP 從頭設計出了高效、低毒且沒有耐藥性的自組裝抗菌肽，在體外和體內驗證了高效、廣譜殺菌能力，為應對全球抗生素耐藥危機提供了新策略。此外，TransSAFP 框架可遷移至其他功能多肽的設計（例如抗病毒多肽、抗癌多肽等）具有廣泛生物醫(yī)學應用潛力。
在這項新研究中，研究團隊開發(fā)了一種基于深度學習的遷移學習模型——TransSAFP，該模型僅依靠少量實驗工作對樣本進行注釋，就能有效地預測自組裝功能多肽（SAFP）的功能活性。
研究團隊利用TransSAFP從頭設計了具有抗菌活性的新型SAFP，以應對當前的細菌耐藥性問題。
首先，研究團隊在多肽序列中引入了自組裝基團（例如烷烴鏈、芳香環(huán)等非天然氨基酸修飾）以激活其自組裝活性，并基于此特性增強其抗菌功能。隨后，研究團隊對這些從頭設計的 SAFP 進行了最小抑菌濃度測試，以確定其具有增強自組裝能力的潛在抗菌活性。
接下來，TransSAFP 表征學習模塊首先在由 20 種天然氨基酸組成的天然抗菌肽的公共數(shù)據集上進行了預訓練。在完成預訓練之后，研究團隊對模塊進行了微調，使其適用于下游的 SAFP 預測任務，并引入了自組裝部分和新的表征增強，結果顯示，TransSAFP的 SAFP 功能預測準確率高達 86%，而且僅需少量實驗標注數(shù)據。
TransSAFP 可以在指定的序列空間內高效、高通量地篩選具有強抗菌活性的 SAFP，只花費了 4 天時間就把多達 200億條的八肽序列全庫預測篩選了一遍，這一效率是人類手動篩選驗證的上百億倍。且這些預測的八肽序列與訓練數(shù)據集中已知的抗菌肽序列相似性低于 0.3，這意味著這些是全新的多肽。此外，研究團隊還通過生物相容性試驗（包括細胞毒性和溶血）進一步篩選最有效的具有抗菌功能的 SAFP。
更重要的是，這些預測和鑒定的 SAFP 能夠在細菌膜表面自組裝為納米纖維結構，通過物理方式破壞其膜結構，從而殺滅細菌，避免了傳統(tǒng)抗生素的靶點依賴性耐藥機制。
研究團隊從中選擇了體外抗菌效果最 好的一條SAFP——p45，其在體外對多種耐藥菌，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及多重耐藥大腸桿菌表現(xiàn)出強效殺菌活性。研究團隊進一步驗證了其在腸道感染小鼠模型體內的效果，體內實驗顯示，p45 治療組小鼠存活率 100%，顯著降低了腸道中細菌負荷，未破壞腸道菌群平衡，且無溶血毒性或獲得性耐藥性。
總的來說，該研究展示了具有特定生物學功能的自組裝功能多肽（SAFP）的設計，相比傳統(tǒng)方法依賴于天然氨基酸和經驗規(guī)則，TransSAFP 整合了非天然氨基酸修飾，拓展了多肽的化學空間，且自組裝特性增強了局部濃度效應，提升抗菌效率。更重要的是，這些從頭設計的SAFP 通過物理方式破壞細菌膜結構，避免了靶點突變導致的抗生素耐藥性，對多重耐藥菌有效。
研究團隊表示，論文中展示的抗菌肽設計只是TransSAFP 的一個范例，TransSAFP 框架可遷移至其他功能多肽的設計，例如設計抗病毒多肽、抗癌多肽，以及類似于司美格魯肽等多肽類減肥藥物，具有廣泛生物醫(yī)學應用潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02164-3
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
