近日，根據(jù)多家外媒報道，成立不到4年的tRNA技術Biotech HC Bioscience已宣布倒閉。這家公司曾先后受到ARCH Venture Partner和武田等明星資本和大藥廠看重，并在去年5月時在ASGCT大會上宣布了臨床前數(shù)據(jù)，本預計2025年年初申報臨床，然而才過去半年多，公司就徹底停擺。
公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO Leslie Williams在回復媒體的郵件中表示，公司在完成A型血友病項目的關鍵動物研究并評估數(shù)據(jù)后，鑒于靶向遞送技術挑戰(zhàn)等多重因素，決定停止該項目開發(fā)。而經(jīng)綜合評估潛在發(fā)展路徑與戰(zhàn)略考量后，最終決定全面終止業(yè)務運營。
如此來看，應該是公司的tRNA技術未能實現(xiàn)技術驗證。
公司tRNA技術介紹
HC Bioscience的tRNA技術主要是用于治療由無義突變導致的罕見病的。
無義突變是單個核苷酸改變導致編碼氨基酸的密碼子轉(zhuǎn)化為三個終止密碼子之一（UAA、UAG、UGA）的變異類型。這類突變會引入提前終止密碼子（PTC），通常導致受累蛋白功能幾乎完全喪失。
隨著人類基因組序列數(shù)據(jù)的積累，已在近1000個人類基因中發(fā)現(xiàn)超過7500種無義突變。PTC約占所有已知致病性蛋白質(zhì)變異的11%，相關疾病表型涵蓋杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）、遺傳性視網(wǎng)膜病變、胡勒綜合征、β-地中海貧血、雷特綜合征及囊性纖維化（CF）等。
而HC Bioscience的技術基于ACE-tRNA（Ambiguous Codon Expansion-tRNA），這是一種經(jīng)過人工改造的tRNA。
tRNA的反密碼子（Anticodon）是tRNA分子上一個由三個核苷酸組成的序列，位于tRNA的反密碼子臂（Anticodon Arm）末端。它的核心功能是通過堿基互補配對識別mRNA上的密碼子，從而在蛋白質(zhì)合成過程中確保氨基酸被正確加載到對應的位置。
而在ACE-tRNA中，反密碼子被重新設計，使其能夠識別無義突變產(chǎn)生的提前終止密碼子（如UAG），而非天然存在的終止密碼子。
HC Bioscience在其綜述性論文中判斷，ACE-tRNAs能在互補DNA（cDNA）及細胞和小鼠內(nèi)源性基因組編碼的PTC背景下，安全有效地抑制PTC。
技術的可能風險
不過，在HC Bioscience發(fā)表的文獻中也提到諸多需要解決的問題，現(xiàn)在看來其中許多項都能夠成功阻礙HC的療法進入人體臨床試驗。
在HC Bioscience關于囊性纖維化的臨床前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在細菌中優(yōu)化的ACE-tRNA可能在人類細胞中失效，需直接在人類細胞（如HEK293T）中驗證功能，這表明有跨物種問題，在原核生物內(nèi)的改進并不適合真核生物。
而且其5'-UCE在16HBE14o-和HEK293T細胞中的效果也不同，這表明對于不同的細胞類型，還要開發(fā)特異性的優(yōu)化方案。
另外一個問題是脫靶，盡管優(yōu)化后的ACE-tRNA仍維持>98%的氨基酸正確加載率，能夠避免截短蛋白或錯誤氨基酸插入，但是ACE-tRNA仍然可能誤讀天然終止密碼子（NTC），導致蛋白質(zhì)C端延伸。
這可能帶來不可預期的后果，新延伸的蛋白質(zhì)C端可能失去活性、獲得新功能或產(chǎn)生毒性，雖然動物實驗顯示tRNA治療未引發(fā)明顯毒性或未折疊蛋白反應，但仍需關注潛在獲得性毒性或免疫原性風險。
還有一個問題是遞送，雖然ACE-tRNA編碼序列短小，適合AAV等載體，但是基因治療中的遞送屏障（如免疫原性、靶向性）還需要克服，屆時問題可能變成如何篩選更有效的AAV血清型了。這可能使得原本就復雜的問題更加復雜。
總結(jié)
總的來說，現(xiàn)在對于Biotech的概念驗證，市場的包容度可能在逐步降低，技術驗證的失敗，可能就意味著公司的破產(chǎn)倒閉，而放在HC Bioscience上，技術的復雜性導致概念驗證很難成功，這使得未來Biotech公司在立項初期可能更注重技術的可行性問題了。
參考來源：
https://hcbioscience.com/news/
Porter JJ, Heil CS, Lueck JD. Therapeutic promise of engineered nonsense suppressor tRNAs. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2021 Jul;12(4):e1641. doi: 10.1002/wrna.1641. Epub 2021 Feb 10.
Joseph J Porter, Wooree Ko, Emily G Sorensen, John D Lueck, Optimization of ACE-tRNAs function in translation for suppression of nonsense mutations, Nucleic Acids Research, Volume 52, Issue 22, 11 December 2024, Pages 14112–14132, https://doi.org/10.1093/nar/gkae1112
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