AOC（抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物)療法又出現(xiàn)一個史無 前例的數(shù)據(jù)。
近日，Avidity Biosciences公司公布了其AOC藥物delpacibart zotadirsen（Del-zota）治療44號外顯子突變DMD患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床EXPLORE44頂線數(shù)據(jù)。
試驗結(jié)果顯示：接受Del-zota治療后，該類患者肌肉中的PMO(寡核苷酸)濃度達到了200nM，并且抗肌萎縮蛋白生成水平提高到正常水平的25%，這一效果在目前正在開發(fā)的外顯子44號突變DMD療法中前所未有。
基于該鼓舞數(shù)據(jù)，公司計劃今年年底向FDA提交加速批準申請，預計明年上市。
史無 前例的數(shù)據(jù)？
Del-zota是一款針對DMD外顯子44的AOC療法，由靶向人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）抗體與磷酸二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）偶聯(lián)而成。該藥物通過靶向結(jié)合目標肌肉組織中高度表達的TfR1，跳躍過突變的44號外顯子，使肌肉細胞產(chǎn)生短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白Dystrophin，從而阻止或逆轉(zhuǎn)DMD的疾病進程。
EXPLORE44是一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅰ/Ⅱ期臨床臨床試驗，主要評估了兩種劑量水平（5mg/kg和10mg/kg）的安全性和耐受性。
結(jié)果顯示，Del-zota組患者的骨骼肌中的PMO(寡核苷酸)濃度達到200nM，抗肌萎縮蛋白水平增加了25%，最高達到58%。外顯子44跳躍效率增加了40%，肌肉損傷的生物標志物—肌酸激酶降至接近正常水平，相較基線降低了80%以上。
Del-zota的安全性和耐受性良好，大多數(shù)治療出現(xiàn)的不良事件（AEs）多為輕度或中度。
基于該數(shù)據(jù)，公司計劃最晚于今年底前向FDA提交BLA申請。
同賽道領域，Dyne Therapeutics的AOC藥物DYNE-251（53號外顯子）也展示了史無
為了進一步實現(xiàn)siRNA-納米顆粒的組織特異性遞送，公司才轉(zhuǎn)向研究AOC。
AOC的技術原理還是借鑒了ADC的理念，通過將寡核苷酸（siRNA、PMO、ASO)治療劑與單抗進行偶聯(lián)，來實現(xiàn)寡核苷酸在肝細胞以外等更廣泛組織中的靶向遞送。
Avidity主要是通過TfR1抗體偶聯(lián)不同的siRNA分子，來治療多種肌肉罕見病。
青睞Avidity技術的合作方中，有禮來、BMS等不少大藥企的身影。2019年11月，禮來出資1500萬美元參投了Avidity的1億美元的C輪融資。2023年11月，BMS擴大了與Avidity的合作力度，支付了1億美元預付款。另外在去年，公司還完成了4億美元的巨額私募融資。
除了Del-zota外，Avidity的管線中還有靶向DUX4、DMPK、DMD外顯子45的AOC候選管線，其中del-desiran和del-brax也都推進到臨床Ⅰ/Ⅱ期階段，涉及肱肌營養(yǎng)不良(FSHD)、肌營養(yǎng)不良1型等肌肉罕見病。
總結(jié)
DMD的編碼基因是目前已知人類最大的基因組，突變類型復雜多樣，目前尚無專門針對DMD44號外顯子突變的藥物，如果Del-zota能成功獲批，將進一步擴大DMD的受益人群。
參考出處：
https://www.aviditybiosciences.com/platform/overview/
https://aviditybiosciences.investorroom.com/2025-03-17-Avidity-Biosciences-Announces-Positive-Topline-Del-zota-Data-Demonstrating-Consistent,-Statistically-Significant-Improvements-in-Dystrophin,-Exon-Skipping-and-Creatine-Kinase-in-People-Living-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Amenable-to-Exon-44
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