Nature重磅：中國藥科大學(xué)王宗強團隊發(fā)現(xiàn)新型抗真菌抗生素，可殺滅多重耐藥真菌

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作者：王聰來源：生物世界

2025-03-21

中國藥科大學(xué)王宗強團隊發(fā)現(xiàn)抗真菌候選藥物mandimycin，其作用機制獨特，對多重耐藥真菌病原體有強效殺菌活性。

由多重耐藥（MDR）真菌病原體引發(fā)的傳染病對人類健康構(gòu)成了嚴重威脅，尤其是隨著免疫功能低下人群數(shù)量的增加以及在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和臨床環(huán)境中抗真菌抗生素的過度使用。

例如，多重耐藥的耳念珠菌已在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為一種首要真菌威脅，這種真菌在某些情況下對所有四類主要抗真菌藥物（多烯類、唑類、棘白菌素類、5-氟胞嘧啶）都有耐藥性，導(dǎo)致高死亡率和持續(xù)傳播。

數(shù)百年來，人類應(yīng)對微生物感染的經(jīng)驗表明，發(fā)現(xiàn)具有獨特作用機制的抗生素是抗擊耐藥病原體最有效的方法。然而，尋找此前未知的抗真菌藥物面臨著諸多挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)源于已知抗真菌靶點的稀缺以及傳統(tǒng)活性導(dǎo)向抗真菌藥物發(fā)現(xiàn)策略效率的降低。這些挑戰(zhàn)促使人們采用創(chuàng)新策略來發(fā)現(xiàn)具有獨特作用機制的抗真菌藥物，以對抗多重耐藥真菌病原體。

2025年3月19日，中國藥科大學(xué)王宗強團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane 的研究論文【1】。

該研究通過基于系統(tǒng)發(fā)育的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)平臺，發(fā)現(xiàn)了這一種很有前景的抗真菌候選藥物——mandimycin，它對多種多重耐藥真菌病原體表現(xiàn)出強大且廣譜的殺菌活性。與已知的靶向麥角固醇的多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不同，mandimycin 具有獨特的作用機制，它通過作用于真菌細胞膜中的多種磷脂，導(dǎo)致真菌細胞內(nèi)必需離子的釋放，這使其能夠結(jié)合多個靶點，從而賦予其強大的抗真菌活性以及逃避耐藥性的能力。

逃避耐藥性

王宗強，2016 年博士畢業(yè)于中國藥科大學(xué)，2016-2022 年在洛克菲勒大學(xué)宏基因組領(lǐng)域領(lǐng)軍人物 Sean Brady 教授實驗室從事博士后研究，在 2022 年作為第一作者發(fā)表了一篇 Nature 論文【2】和一篇 Science 論文【3】，發(fā)現(xiàn)了抗多重耐藥菌抗生素的先導(dǎo)化合物 Macolacin 和 Cilagicin，目前這兩種化合物均已進入臨床試驗階段。2022 年 10 月，王宗強加入中國藥科大學(xué)，創(chuàng)建了微生物藥物發(fā)現(xiàn)實驗室。

微生物藥物發(fā)現(xiàn)實驗室

多重耐藥的真菌病原體在全球范圍內(nèi)的傳播對人類健康構(gòu)成了嚴重威脅，因此迫切需要發(fā)現(xiàn)具有獨特作用機制的抗真菌藥物。然而，傳統(tǒng)的基于活性的篩選方法在尋找此前未被描述過的抗生素方面一直受阻，原因在于已知化合物的頻繁重復(fù)發(fā)現(xiàn)以及缺乏新的抗真菌靶點。

微生物次級代謝產(chǎn)物一直以來都是抗菌化合物的豐富來源，臨床上使用的抗生素中有超過 70% 是微生物次級代謝產(chǎn)物及其衍生物。

在自然界中動態(tài)的種內(nèi)競爭過程中，負責(zé)抗生素生產(chǎn)的基因（例如那些編碼強效抗生素的基因）可能一直在不斷進化，使微生物能夠克服抗生素耐藥性的挑戰(zhàn)，并確保它們在微環(huán)境中的生存。參與抗生素生物合成的基因的進化可能會產(chǎn)生結(jié)構(gòu)多樣、作用機制不同的增強型抗生素。抗生素進化這一概念已在以往對抗多重耐藥菌感染的努力中得到應(yīng)用，從而發(fā)現(xiàn)了 macolacin、cilagicin 和 corbomycin 等新型抗生素。

在這項最新研究中，為了發(fā)現(xiàn)對多重耐藥真菌感染具有全新作用機制的抗真菌藥物，研究團隊提出了一種基于系統(tǒng)發(fā)育的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)策略，重點關(guān)注多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素家族。該家族因其結(jié)構(gòu)多樣、抗真菌活性強且廣譜以及產(chǎn)生耐藥性的可能性低而被選中。

臨床上使用的多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特征在于含有一種氨基脫氧糖——麥考胺糖（Mycosamine），這是一種在進化過程中保守的基序，對化合物的抗真菌活性至關(guān)重要。

為了促進多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)現(xiàn)，研究團隊構(gòu)建了一個將麥考胺糖轉(zhuǎn)移到大環(huán)內(nèi)酯骨架上的糖基轉(zhuǎn)移酶的系統(tǒng)發(fā)育樹，進而發(fā)現(xiàn)了一個很有前景的抗真菌候選藥物——mandimycin，它由一個孤兒分支的 mand 基因簇生物合成，mandimycin 在體外和體內(nèi)實驗中均顯示出對多種多重耐藥真菌病原體（例如多重耐藥的耳念珠菌）具有強效且廣譜的殺菌活性。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，與已報道多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗真菌藥物不同，mandimycin 不靶向細胞膜上的麥角固醇（ergosterol），而是靶向真菌細胞膜中的多種磷脂，導(dǎo)致真菌細胞內(nèi)必需離子的釋放。這種獨特的能力使其能夠結(jié)合多個靶點，從而賦予其強大的抗真菌活性以及逃避耐藥性的能力。這也意味著，mandimycin 能夠有效治療那些對靶向麥角固醇靶點的抗真菌藥物（例如臨床上使用的兩性霉素B）產(chǎn)生耐藥性的真菌病原體，且其腎臟毒性降低、水溶性增強。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)