想象一下，如果科學(xué)家能像導(dǎo)航定位一樣，在大腦中找到與抑郁癥或精神分裂癥相關(guān)的細(xì)胞的位置，這將為精準(zhǔn)醫(yī)療帶來怎樣的變革？
2025年3月19日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，通過前沿的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)——gsMap，首次繪制出人類復(fù)雜疾病相關(guān)的大腦細(xì)胞“空間地圖”，揭示了精神疾?。ň穹至?、抑郁癥）背后的“空間密碼”，標(biāo)志著我們?cè)诶斫馊祟悘?fù)雜疾?。ㄐ誀睿┑纳飳W(xué)基礎(chǔ)方面邁出了重要一步。
該研究以：Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits 為題，于2025 年 3 月 19 日發(fā)表在了 Nature 期刊，西湖大學(xué)、西湖實(shí)驗(yàn)室、未來產(chǎn)業(yè)研究中心楊劍課題組研究員為論文通訊作者，西湖大學(xué)博士研究生宋立陽和陳文浩為論文共同第一作者。
傳統(tǒng)方法的困境：大海撈針
在過去十年里，科學(xué)家們通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)了數(shù)萬個(gè)與疾病相關(guān)的基因位點(diǎn)，但始終面臨一個(gè)根本性難題：這些基因究竟在哪些細(xì)胞中發(fā)揮作用？
單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)雖然能識(shí)別這些細(xì)胞類型，但卻像拆散拼圖一樣丟失了細(xì)胞在組織中的空間位置信息。
傳統(tǒng)方法如同在黑暗中摸索——我們知道了哪些基因與哪些疾病相關(guān)，卻不知道它們?cè)谀男┘?xì)胞中工作，更不知道這些細(xì)胞在大腦中的具體位置。
技術(shù)革命：空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)遇上 AI 算法
在這項(xiàng)最新研究中，西湖大學(xué)楊劍團(tuán)隊(duì)開發(fā)的 gsMap（復(fù)雜性狀遺傳信息的細(xì)胞空間圖譜）技術(shù)，如同給細(xì)胞裝上“北斗導(dǎo)航”：
1、空間定位：利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)記錄每個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)和三維坐標(biāo)；
2、基因?qū)Ш剑?/strong>整合 GWAS 數(shù)據(jù)庫中的疾病遺傳信號(hào)；
3、智能篩選：通過圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）識(shí)別基因表達(dá)相似的同質(zhì)細(xì)胞群；
4、時(shí)空關(guān)聯(lián)：建立疾病基因與特定空間細(xì)胞群的分子聯(lián)系。
這項(xiàng)技術(shù)突破性地解決了單細(xì)胞數(shù)據(jù)噪聲大、空間信息缺失的難題，精度達(dá)到單細(xì)胞級(jí)別。
顛覆性發(fā)現(xiàn)：破解精神疾病的空間密碼
將 gsMap 應(yīng)用于大腦空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（包括小鼠、食蟹猴和人類大腦）數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)揭示了驚人規(guī)律：
谷氨酸能神經(jīng)元在多種大腦相關(guān)疾?。ㄐ誀睿┲谐尸F(xiàn)顯著的關(guān)聯(lián)信號(hào)。然而，這些關(guān)聯(lián)信號(hào)在不同疾?。ㄐ誀睿┲写嬖诓煌目臻g分布模式，例如，相比于情緒性狀（例如抑郁癥），精神分裂癥相關(guān)的谷氨酸能神經(jīng)元在空間分布上更接近認(rèn)知性狀（例如智商）。這表明了精神分裂癥在細(xì)胞層面及腦區(qū)分布上可能與認(rèn)知能力高度重疊，提示了認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的受損可能構(gòu)成其主要病理特征。這些發(fā)現(xiàn)也解釋了為何精神分裂癥患者常伴認(rèn)知損傷，而抗抑郁藥物對(duì)前額葉皮層更敏感。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了海馬區(qū)域這個(gè)精神分裂癥相關(guān)谷氨酸能神經(jīng)元的富集區(qū)，發(fā)現(xiàn)越靠近海馬 CA1 區(qū)背側(cè)的谷氨酸能神經(jīng)元與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)越強(qiáng)，且表現(xiàn)出鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控基因的上調(diào)；而抑郁癥相關(guān)的谷氨酸能神經(jīng)元?jiǎng)t在中腦和內(nèi)側(cè)前額葉皮層深部富集，表現(xiàn)出神經(jīng)元可塑性基因的上調(diào)。
抑郁癥相關(guān)的谷氨酸能神經(jīng)元在食蟹猴內(nèi)側(cè)前額葉皮層（14r區(qū)）深部
結(jié)合現(xiàn)有藥物數(shù)據(jù)庫，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)前額葉深部的高表達(dá)基因在精神藥物靶點(diǎn)基因中的富集程度是其他大腦皮層區(qū)域的 16 倍，這突顯了該腦區(qū)在抑郁癥干預(yù)和靶向治療中具有關(guān)鍵作用。
研究團(tuán)隊(duì)表示，這些發(fā)現(xiàn)就像找到了大腦疾病的郵政編碼，未來醫(yī)生可以根據(jù)患者的大腦細(xì)胞分布特征，選擇最匹配的靶向藥物。研究團(tuán)隊(duì)已建立了開放獲取的數(shù)據(jù)庫（https://yanglab.westlake.edu.cn/gsmap(https://yanglab.westlake.edu.cn/gsmap），涵蓋了 30 種大腦相關(guān)疾?。ㄐ誀睿┑募?xì)胞級(jí)空間圖譜。
研究團(tuán)隊(duì)接下來計(jì)劃：
1、構(gòu)建人類全身器官的疾病細(xì)胞三維圖譜；
2、開發(fā)AI輔助診斷系統(tǒng)；
3、探索細(xì)胞空間特征與藥物治療響應(yīng)的關(guān)系。
隨著空間組學(xué)技術(shù)成本下降，未來或可實(shí)現(xiàn)個(gè)性化“細(xì)胞圖譜”診療——通過一張分子圖譜，預(yù)見疾病風(fēng)險(xiǎn)，定制專屬治療方案。
總的來說，這項(xiàng)研究突破不僅改寫了我們理解大腦疾病的方式，更開啟了“空間精準(zhǔn)醫(yī)療”的新紀(jì)元。當(dāng)科學(xué)家能精確定位疾病相關(guān)的細(xì)胞“坐標(biāo)”，攻克精神疾病的戰(zhàn)役終于有了精準(zhǔn)的導(dǎo)航圖。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08757-x
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