在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，ADC 藥物研發(fā)競爭激烈，靶點研究是關(guān)鍵方向。Claudin 18.2（CLDN18.2）作為熱門靶點備受關(guān)注，它是緊密連接蛋白家族成員，在正常組織中，僅在胃黏膜有表達(dá)，但在胃癌、胰腺癌等多種癌癥中卻呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，且表達(dá)量與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。這一特性使其成為腫瘤治療的理想靶點，吸引眾多藥企投身相關(guān)藥物研發(fā)。
2025年3月20日，Elevation Oncology 發(fā)布公告，宣布停止開發(fā) CLDN18.2 ADC 藥物 EO-3021，這一決定在業(yè)內(nèi)引發(fā)廣泛關(guān)注。EO-3021 由石藥集團(tuán)研發(fā)，2022年7月，Elevation Oncology 獲得其大中華區(qū)以外的開發(fā)權(quán)益，為此支付了 2700 萬美元首付款，還有最高可達(dá) 11.48 億美元的里程碑付款以及凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。
當(dāng)初，EO-3021 被寄予厚望。它采用定點偶聯(lián)技術(shù)，在谷氨酰胺 295（Q295）位點進(jìn)行特異性偶聯(lián)，這種技術(shù)能提升 ADC 的穩(wěn)定性，減少游離 MMAE（一種細(xì)胞毒性藥物），降低毒性，藥物抗體比（DAR）為 2 。在臨床前研究中，它展現(xiàn)出良好的效果，在多種 CLDN18.2 表達(dá)的腫瘤模型中，單劑量使用就能使腫瘤縮小。
早期在中國開展的臨床試驗也帶來希望。17 例可評估的胃癌患者中，響應(yīng)率達(dá)到 47.1%，這一數(shù)據(jù)讓 Elevation Oncology 信心大增，股票一度大漲 66%，還成功融資 2700 萬美元。然而，之后在美國進(jìn)行的臨床試驗卻不盡人意。
美國臨床試驗設(shè)計更為激進(jìn)，提高了用藥劑量，且對入組患者的 CLDN18.2 表達(dá)量不設(shè)限，而此前中國患者的 CLDN18.2 表達(dá)量要求嚴(yán)格大于 1%。結(jié)果顯示，15 位可評估患者的響應(yīng)率僅為 20%，即便分析 CLDN18.2 表達(dá)量大于 20% 的 7 位患者，響應(yīng)率也只有 42.7%，且表達(dá)量低于 20% 的患者毫無效果。后來更新的數(shù)據(jù)顯示，在 36 名可評估的胃癌或胃食管交界處（GEJ）癌患者中，客觀緩解率（ORR）為 22.2%，疾病控制率（DCR）為 72.2% 。雖然安全性方面表現(xiàn)尚可，不良事件特征與之前報告的數(shù)據(jù)相符，血液學(xué)毒性和肝毒性較小，也沒有周圍神經(jīng)病變等問題，但療效未達(dá)預(yù)期，成為終止研發(fā)的關(guān)鍵原因。
受此消息影響，Elevation Oncology 股價大幅下跌。消息公布后，股價盤前大跌 41%，市值僅剩 1700 萬美元，公司還宣布裁員約 70% 以削減成本，不過現(xiàn)金儲備能維持運(yùn)營至 2026 年下半年。
CLDN18.2 ADC 藥物研發(fā)整體進(jìn)展不佳。除了 EO-3021，此前 BMS 和默沙東分別退回了禮新和科倫博泰的 CLDN18.2 ADC 項目。目前雖有石藥、康諾亞、信達(dá)、恒瑞和禮新等企業(yè)的相關(guān)藥物進(jìn)入 3 期臨床，但藥效都未展現(xiàn)出開創(chuàng)性成果。
在終止 EO-3021 研發(fā)后，Elevation Oncology 將研發(fā)重點轉(zhuǎn)向 HER3 ADC 藥物 EO-1022。EO-1022 采用 MMAE 作為有效載荷，通過聚糖位點特異性偶聯(lián)技術(shù)，降低系統(tǒng)對游離 MMAE 的暴露，提高藥物穩(wěn)定性和均一性。臨床前研究表明，它在誘導(dǎo)高 HER3 表達(dá)的胰腺癌 PDX 模型腫瘤消退方面，比一些使用德曲妥珠單抗有效載荷的 HER3 ADC 表現(xiàn)更優(yōu)。公司計劃在 2025 年 AACR 年會上展示其臨床前數(shù)據(jù)，并于 2026 年提交 IND 申請。
Elevation Oncology 終止 EO-3021 研發(fā)是生物醫(yī)藥研發(fā)的一個縮影，凸顯了該領(lǐng)域的高風(fēng)險與不確定性。未來，EO-1022 能否成功，為公司帶來轉(zhuǎn)機(jī)，還需時間檢驗，整個 CLDN18.2 ADC 領(lǐng)域也期待著突破性成果的出現(xiàn)。
參考資料：
[1] Elevation終止CLND18.2 ADC的研發(fā). UmabsDB. 2025年03月20日.
[2] 石藥出海的ADC出事了. 阿度的Biotech一品塘. 2025年03月21日.
[3] Elevation最終放棄開發(fā)從石藥引進(jìn)的Claudin 18.2 ADC，裁員70%，股價大跌. 新藥獵人筆記. 2025年03月21日.
[4] Elevation大跌40%：終止開發(fā)Claudin18.2 ADC，從石藥集團(tuán)引進(jìn). Armstrong生物藥資訊. 2025年03月20日.
[5] 石藥CLDN18.2被Elevation徹底放棄. 藍(lán)精靈壹號. 2025年03月20日.
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