丙酮酸和支鏈氨基酸（BCAA）代謝是腫瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵途徑，但它們之間復(fù)雜的相互作用及其對腫瘤進(jìn)展的影響仍不清楚。
2025年3月19日，復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生理學(xué)研究院劉軍力研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院陳素貞副研究員及中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化細(xì)胞所）楊巍維研究員等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Pyruvate Metabolism Enzyme DLAT Promotes Tumorigenesis by Suppressing Leucine Catabolism 的研究論文。
該研究首次揭示了丙酮酸代謝關(guān)鍵酶——二氫硫辛酰胺S-乙酰轉(zhuǎn)移酶（DLAT）通過乙?；涟彼岱纸獯x酶 AUH，抑制亮氨酸分解并激活 mTOR 信號通路，從而促進(jìn)肝癌發(fā)展的新機(jī)制。進(jìn)而創(chuàng)新性開發(fā)了一種基于該調(diào)控機(jī)制的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的 mRNA 療法，為肝癌治療提供了新思路。
根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肝細(xì)胞癌（HCC）在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率顯著上升。代謝重編程在肝癌進(jìn)展中的作用正不斷被闡明。代謝重編程的主要特征包括 Warburg 效應(yīng)和支鏈氨基酸（BCAA）代謝的改變。近期的研究突顯了丙酮酸（Warburg 效應(yīng)的中間產(chǎn)物）及其代謝在腫瘤發(fā)生過程中的作用日益顯著。
丙酮酸脫氫酶（PDH）復(fù)合物由三種催化酶 PDHE1、PDHE2 和 PDHE3 組成，在代謝過程中充當(dāng)糖酵解與三羧酸循環(huán)之間的新型橋梁。
PDHE2，也稱為二氫硫辛酰胺S-乙酰轉(zhuǎn)移酶（DLAT），被認(rèn)為是丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDH）中的關(guān)鍵乙酰轉(zhuǎn)移酶，通過乙?；D(zhuǎn)移促進(jìn)乙酰輔酶 A（CoA）的生成。值得注意的是，DLAT 還具有蛋白質(zhì)乙酰轉(zhuǎn)移酶的功能，能夠乙?；?6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（6PGD）和 c-MYC。其他潛在的由 DLAT 介導(dǎo)的乙?；悬c(diǎn)及其在代謝調(diào)節(jié)中的作用仍不清楚。此外，DLAT 除了對丙酮酸代謝產(chǎn)生影響之外，是否還通過協(xié)調(diào)其他代謝途徑的調(diào)節(jié)來促進(jìn)腫瘤生長，這一點(diǎn)仍有待闡明。
支鏈氨基酸（BCAA）在癌癥代謝和腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在支鏈氨基酸中，亮氨酸在激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物 1（mTORC1）通路方面顯得尤為關(guān)鍵。亮氨酸增強(qiáng)了 Rag GTP 酶與 Raptor 的結(jié)合，從而激活了 mTORC1，導(dǎo)致持續(xù)的蛋白質(zhì)合成信號傳導(dǎo)和癌細(xì)胞的快速生長。特別是，亮氨酸的耗竭可能通過 Rag GTP 酶使 mTORC1 失活，即便在存在其他氨基酸的情況下也是如此，這突顯了亮氨酸在該通路中的特定作用。
肝臟組織中亮氨酸水平升高與肝細(xì)胞癌進(jìn)展顯著相關(guān)。在肝癌的發(fā)展過程中，觀察到亮氨酸蓄積誘導(dǎo)的 mTOR 激活，其機(jī)制還需要深入研究。
在支鏈氨基酸分解代謝途徑中，AU RNA 結(jié)合的甲基戊二酰輔酶 A 水合酶（AUH）具有獨(dú)作用。AUH 被鑒定為在亮氨酸分解代謝中唯一催化 S-3-羥基-3-甲基戊二酰CoA （HMG-CoA）的產(chǎn)生。然而，AUH 的代謝活性調(diào)控及其在腫瘤進(jìn)展中的作用尚不清楚。
該研究顯示，丙酮酸代謝酶——二氫硫辛酰胺 S-乙酰轉(zhuǎn)移酶（DLAT），可促進(jìn)肝細(xì)胞癌（HCC）中亮氨酸的積累，并維持 mTOR 復(fù)合物的激活。
從機(jī)制上講，DLAT 直接乙?；涟彼岱纸獯x中關(guān)鍵酶——AUH 的 K109 氨基酸殘基，抑制其活性，導(dǎo)致亮氨酸積累。值得注意的是，DLAT 的上調(diào)與肝細(xì)胞癌（HCC）患者的不良預(yù)后相關(guān)。
在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種脂質(zhì)納米顆粒遞送 AUHK109R-mRNA 的治療策略——AUHK109R-mRNA LNP，該策略通過在體內(nèi)恢復(fù)亮氨酸分解代謝和抑制 mTOR 激活，有效抑制腫瘤生長。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● DLAT 表達(dá)水平升高與肝細(xì)胞癌患者的不良預(yù)后相關(guān)；
● DLAT 敲除通過破壞亮氨酸-mTOR 信號軸抑制肝細(xì)胞癌進(jìn)展；
● DLAT 直接在 AUH 的 K109 位點(diǎn)進(jìn)行乙?；?，抑制亮氨酸的分解代謝；
● AUHK109R-mRNA LNP 通過恢復(fù)亮氨酸分解代謝有效抑制肝細(xì)胞癌生長。
總的來說，這項(xiàng)研究揭示了 DLAT 不僅作為丙酮酸代謝的關(guān)鍵酶，而且出人意料地作為 AUH 的乙酰轉(zhuǎn)移酶，通過 AUH 的乙?；?，抑制亮氨酸的分解代謝。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的編碼 AUH 突變體（AUHK109R）的mRNA，能夠有效地抑制了肝癌的進(jìn)展，為肝癌的治療提供了一個(gè)有前景的新途徑。
劉軍力研究員、陳素貞副研究員與楊巍維研究員為論文共同通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院博士研究生王寧、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院博士研究生陸思嘉及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生操子一為該論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00066-X
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