在肌營養(yǎng)不良癥治療領(lǐng)域，一項(xiàng)具有里程碑意義的臨床成果引發(fā)廣泛關(guān)注。美國 Avidity Biosciences 公司近日公布的 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其研發(fā)的抗體 - 寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）藥物 delpacibart zotadirsen（Del-zota）在針對 44 號外顯子突變型杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者中展現(xiàn)出前所未有的治療效果。該療法通過創(chuàng)新的靶向遞送技術(shù)，成功突破傳統(tǒng)寡核苷酸藥物的組織分布限制，為這一遺傳性肌肉疾病的治療開辟了全新范式。
一、突破性數(shù)據(jù)解析
EXPLORE44 臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受 Del-zota 治療的患者肌肉組織中寡核苷酸（PMO）濃度穩(wěn)定達(dá)到 200nM，這一數(shù)值較現(xiàn)有療法提升數(shù)倍。更值得關(guān)注的是：
● 抗肌萎縮蛋白（Dystrophin）水平提升至正常水平的 25%，最高達(dá) 58%，顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療方案；
● 外顯子跳躍效率提升 40%，實(shí)現(xiàn)對致病突變的精準(zhǔn)修正；
● 肌酸激酶（CK）水平驟降 80% 以上，接近正常范圍，表明肌肉損傷得到有效控制。
該研究采用隨機(jī)雙盲設(shè)計，驗(yàn)證了 5mg/kg 與 10mg/kg 兩種劑量的有效性與安全性。所有治療相關(guān)不良事件均為輕中度，顯示出良好的治療窗口。
二、創(chuàng)新技術(shù)平臺解析
Del-zota 的成功源于其獨(dú)特的 AOC 技術(shù)平臺：
靶向遞送系統(tǒng)：通過人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 1（TfR1）抗體精準(zhǔn)定位肌肉組織，突破血肌屏障限制；
寡核苷酸載荷：采用磷酸二酰胺嗎啉寡聚物（PMO），較傳統(tǒng) ASO 具有更高的穩(wěn)定性與生物利用度；
長效作用機(jī)制：單次給藥即可實(shí)現(xiàn)持續(xù)的外顯子跳躍效應(yīng)，潛在減少給藥頻率。
該技術(shù)平臺的優(yōu)勢在于：
● 突破肝臟靶向限制，實(shí)現(xiàn)多組織特異性遞送
● 兼容多種寡核苷酸類型（siRNA/PMO/ASO）
● 可擴(kuò)展性強(qiáng)，適用于多種罕見病適應(yīng)癥
三、行業(yè)影響與市場前景
目前全球約有 30 萬 DMD 患者，其中 44 號外顯子突變占比約 15%。該療法若獲批，將填補(bǔ)該突變亞型的治療空白。與現(xiàn)有療法相比：
● 傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素僅能延緩病情進(jìn)展
● Sarepta 的外顯子跳躍療法僅覆蓋特定突變類型
● 基因替代療法存在免疫原性和生產(chǎn)工藝挑戰(zhàn)
Avidity 的技術(shù)優(yōu)勢已獲行業(yè)高度認(rèn)可，其合作伙伴包括禮來、百時美施貴寶等跨國藥企。2023 年 BMS 追加 1 億美元合作資金，印證了該技術(shù)平臺的商業(yè)潛力。公司計劃 2025 年底前提交 FDA 加速批準(zhǔn)申請，預(yù)計 2026 年上市。
四、研發(fā)管線布局
除 Del-zota 外，Avidity 在肌肉疾病領(lǐng)域已構(gòu)建豐富產(chǎn)品線：
五、技術(shù)挑戰(zhàn)與未來展望
盡管取得突破性進(jìn)展，該領(lǐng)域仍面臨多重挑戰(zhàn)：
長期安全性評估：需關(guān)注抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及寡核苷酸累積效應(yīng)
生產(chǎn)工藝優(yōu)化：AOC 的規(guī)模化生產(chǎn)對工藝穩(wěn)定性提出更高要求
成本控制：創(chuàng)新療法的定價策略將影響可及性
隨著 AOC 技術(shù)的不斷迭代，其應(yīng)用領(lǐng)域有望擴(kuò)展至更多遺傳性疾病。該技術(shù)平臺的成功驗(yàn)證，標(biāo)志著寡核苷酸藥物進(jìn)入精準(zhǔn)遞送的新紀(jì)元，為攻克 "不可成藥" 靶點(diǎn)提供了全新解決方案。
參考出處：
https://www.aviditybiosciences.com/platform/overview/
https://aviditybiosciences.investorroom.com/2025-03-17-Avidity-Biosciences-Announces-Positive-Topline-Del-zota-Data-Demonstrating-Consistent,-Statistically-Significant-Improvements-in-Dystrophin,-Exon-Skipping-and-Creatine-Kinase-in-People-Living-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Amenable-to-Exon-44
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