最近幾年，異種移植的基礎(chǔ)與臨床研究取得里程碑式突破。2021 年 10 月，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心首次將基因編輯的豬腎臟移植給了一位腦死亡女性。2022 年 1 月，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行了世界首例活人移植基因編輯豬心臟的手術(shù)，患者在移植后存活了約 2 個(gè)月時(shí)間。
這些突破在全世界范圍內(nèi)引發(fā)了廣泛關(guān)注，讓我們?nèi)计鹆耸褂没蚓庉嬝i作為供體進(jìn)行異種移植來緩解人類器官移植短缺的希望。
而在異種移植領(lǐng)域，中國科學(xué)家也走在了世界前列。
2025年3月27日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院竇科峰院士、王琳教授、董海龍教授、陶開山教授團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Gene-modified pig-to-human liver xenotransplantation的研究論文。
該研究介紹了世界首例將基因編輯改造的豬肝臟移植到一名被診斷為腦死亡的人類受體的案例，該器官在腦死亡患者體內(nèi)成功存活并正常工作 10 天。研究團(tuán)隊(duì)監(jiān)測(cè)了 10 天內(nèi)豬肝臟的功能、血流以及免疫和炎癥反應(yīng)。
結(jié)果顯示，豬肝臟在人體內(nèi)正常運(yùn)行并產(chǎn)生了膽汁和豬血清白蛋白，維持了穩(wěn)定的血流，且沒有出現(xiàn)排異跡象。這些結(jié)果表明，基因改造的豬肝臟能夠在人體內(nèi)存活并發(fā)揮功能，有望成為等待人類供體的肝衰竭患者的過渡療法。
器官荒的救星：為什么選擇豬？
全球每年有數(shù)百萬患者因等不到器官移植而死亡。豬因其器官大小、生理功能與人類高度相似，被視為“天然器官庫”。但直接移植會(huì)引發(fā)致命的免疫排斥反應(yīng)——豬細(xì)胞表面的α-半乳糖抗原會(huì)讓人體免疫系統(tǒng)發(fā)起超強(qiáng)攻擊。
為此，中國科研團(tuán)隊(duì)對(duì)供體豬（巴馬小型豬）進(jìn)行了六基因改造：
刪除豬的三大“危險(xiǎn)分子”基因：GTKO、CMAH和B4GALNT2，這三個(gè)豬基因會(huì)表達(dá)引起超急性排斥和急性體液性排斥的豬抗原；
加入了三重“保護(hù)盾”基因：人類補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因hCD46、hCD55，人類凝血調(diào)節(jié)蛋白基因hTBM，前兩個(gè)人類基因能夠抑制免疫攻擊，第三個(gè)人類基因能夠防止凝血紊亂。
一場(chǎng)精密的外科實(shí)驗(yàn)
研究團(tuán)隊(duì)選擇了一名被診斷為腦死亡但生命體征穩(wěn)定的患者作為受體，在醫(yī)院倫理委員會(huì)嚴(yán)格的監(jiān)督下，研究團(tuán)隊(duì)采用異位輔助肝移植方案，將上述基因改造的豬肝臟移植到該腦死亡患者體內(nèi)，而不切除患者原有肝臟（該手術(shù)于 2024 年 3 月 10 日進(jìn)行）。
手術(shù)關(guān)鍵步驟包括：
1、將豬肝的肝動(dòng)脈連接患者腹主動(dòng)脈；
2、豬門靜脈對(duì)接患者下腔靜脈；
3、建立膽汁外引流通道。
移植手術(shù)后 10 天監(jiān)測(cè)顯示：
功能性指標(biāo)：移植后 2 小時(shí)即產(chǎn)生金黃色膽汁，10 天內(nèi)累計(jì)分泌 66.5 毫升；豬血清白蛋白持續(xù)升高；
血液動(dòng)力學(xué)：肝動(dòng)脈血流速度穩(wěn)定在 41.45-60.63 cm/s；
無嚴(yán)重排斥：組織學(xué)檢查顯示肝臟再生良好，未發(fā)現(xiàn)典型排斥反應(yīng)。
免疫系統(tǒng)的“攻防戰(zhàn)”
為控制排異反應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)制定了多靶點(diǎn)免疫抑制方案：
術(shù)前：抗胸腺細(xì)胞球蛋白（清除T細(xì)胞）+ 補(bǔ)體抑制劑（防超急性排斥）；
術(shù)后：他克莫司+霉酚酸酯（經(jīng)典抗排異藥）+ 利妥昔單抗（抑制B細(xì)胞活化）。
結(jié)果令人振奮：T 細(xì)胞活性被有效抑制，B 細(xì)胞雖在第 3 天短暫激活，但被及時(shí)控制。炎癥因子（例如 IL-6、TNF-α）水平始終處于低位，補(bǔ)體沉積極少。
未來挑戰(zhàn)與希望
雖然該研究僅持續(xù) 10 天，但已傳遞出關(guān)鍵信息：
安全性可控：未檢測(cè)到豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）和豬巨細(xì)胞病毒（PCMV）傳播；
凝血難題突破：血小板和凝血時(shí)間波動(dòng)后恢復(fù)正常，hTBM基因顯效；
竇科峰院士、陶開山主任等主刀手術(shù)
竇科峰院士表示，這是醫(yī)學(xué)界第一次將基因改造豬肝植入人體內(nèi)，在目前觀察的96小時(shí)內(nèi)，移植的基因改造豬肝臟，在人體內(nèi)能夠發(fā)揮生理功能，正常分泌膽汁，說明有可能替代人類肝臟。該項(xiàng)研究的順利開展，是異種器官移植領(lǐng)域的重大突破，也是異種肝移植向臨床邁進(jìn)的關(guān)鍵一步，為下一步的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。
豬器官，來自中國團(tuán)隊(duì)
提供該研究中基因改造供體豬的成都中科奧格生物科技有限公司由潘登科研究員于 2018 年創(chuàng)立，該公司旨在打造 “未來器官工廠”，開發(fā)可供人體移植的異種器官、生物醫(yī)用材料、疾病模型實(shí)驗(yàn)豬等等。
潘登科研究員對(duì)《生物世界》表示，此次之所以進(jìn)行肝臟異種移植，首先，我國是肝病大國，每年新增 30 萬-50 萬肝衰竭患者，肝移植是他們唯一有效的根治方式，但實(shí)際能夠等到匹配的人類供體肝臟的患者只是少數(shù)。而肝臟異種移植有望解決這一難題。
潘登科研究員還表示，中科奧格此次使用的六基因編輯豬（敲除三個(gè)豬基因GTKO、CMAH和B4GALNT2，敲入三個(gè)人類基因hCD46、hCD55和hTBM），與美國Revivicor 公司開發(fā)的十基因編輯豬采用的基因編輯方案有所不同，但表現(xiàn)效果都不錯(cuò)。值得一提的是，中科奧格使用的是巴馬小型豬，其器官大小與人類更接近，因此無需額外敲除豬的生長激素基因。
據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃開展更長周期的實(shí)驗(yàn)，并探索原位移植（替換患者病肝）的可能性。研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究為急性肝衰竭患者提供了“過渡治療”的新思路，當(dāng)人類供體肝臟不可及時(shí)，基因改造的豬肝臟或?qū)⒊蔀樯恿χ械年P(guān)鍵一環(huán)。
從豬心臟、豬腎臟再到豬肝臟，異種移植正以驚人速度推進(jìn)?；蛟S不久的將來，“定制化豬器官”將徹底改寫器官移植規(guī)則。這場(chǎng)生命科學(xué)的革命性突破，我們正在一同歷史。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08799-1
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