合成致死并不不是一個(gè)新的概念，其指兩個(gè)非致死基因同時(shí)被抑制時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象，這在癌癥治療中有非凡的意義，即可利用該機(jī)制開(kāi)發(fā)藥物特異性地殺死癌細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞，這也引發(fā)了全球研發(fā)者開(kāi)發(fā)合成致死靶點(diǎn)的狂潮。
目前，合成致死靶點(diǎn)中僅有PARP抑制劑有多款產(chǎn)品獲批上市，也出現(xiàn)了超過(guò)25億美元銷售的重磅炸彈（AZ的Lynparza），足見(jiàn)合成致死靶點(diǎn)潛在的市場(chǎng)潛力和開(kāi)發(fā)空間。

沉寂良久后，近日合成致死靶點(diǎn)再一次出現(xiàn)授權(quán)交易。3月26日，拜耳宣布引進(jìn)一款蘇州浦合醫(yī)藥的管線并獲得全球權(quán)益，該管線靶點(diǎn)為PRMT5，拜耳已招募首例患者參與I期人體首次劑量爬坡臨床試驗(yàn)。

PRMT5并不是一個(gè)冷門(mén)靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)有諸多biotech/biopharma在其上面進(jìn)行布局，該靶點(diǎn)在實(shí)體瘤上的潛力，值得投資者們重視。

01

PRMT5機(jī)制

PRMT全稱為蛋白質(zhì)精氨酸酶甲基轉(zhuǎn)移酶，能夠使多種蛋白（包括組蛋白和非組蛋白）發(fā)生甲基化。目前已發(fā)現(xiàn)了9種PRMT家族的成員，分別命名為PRMT1-9。

在體內(nèi)代謝的機(jī)制上，PRMT可以將蛋白質(zhì)中的精氨酸甲基化，成為甲基精氨酸，如圖所示，且根據(jù)生成的精氨酸形式，可以將PRMT分為三種類型：I、II、III型。其中PRMT5屬于II型，催化底物形成對(duì)稱二甲基化精氨酸，也就是下圖中的SDMA。它的催化機(jī)制涉及到底物之一S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM將會(huì)轉(zhuǎn)移甲基至精氨酸上。

（圖片來(lái)源：Protein arginine methylation/demethylation and cancer）

在此過(guò)程上，PRMT5在腫瘤發(fā)生過(guò)程之中起到了非常復(fù)雜的作用，因?yàn)樗刂浦c腫瘤促進(jìn)和抑制有關(guān)的基因表達(dá)?？梢钥吹降氖牵琍RMT5表達(dá)在大多數(shù)癌癥類型中上調(diào)，在大多數(shù)情況下，這種上調(diào)與患者生存率低有關(guān)。在這種復(fù)雜調(diào)控的情況下，大家能想到的是該甲基化反應(yīng)或許與癌癥的進(jìn)展與生存率低有正向聯(lián)系，因此可以想辦法阻止該反應(yīng)。

在此基礎(chǔ)上，研究者們似乎發(fā)現(xiàn)了一條通路可用。上文提到了該反應(yīng)必須用到的底物：SAM。它很容易被降解成MTA（甲基硫腺苷），而MTA又是PRMT5的SAM競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。如果MTA多了，那PRMT5的甲基化反應(yīng)就進(jìn)行不了了。因此，可以通過(guò)MTA的積聚來(lái)想辦法。而MTAP是一種酶類，它可以催化MTA分解，但它離抑癌基因很近，在腫瘤患者體內(nèi)，常常隨著抑癌基因一起丟失，從而導(dǎo)致MTA無(wú)法分解，導(dǎo)致其積累，這對(duì)于PRMT5的甲基化來(lái)說(shuō)是負(fù)向調(diào)節(jié)的，而此前的PRMT5抑制劑做的，就是與MTA協(xié)同作用，靶向SAM，作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻止SAM與PRMT5去發(fā)生反應(yīng)。

（圖片來(lái)源：Tango公司PPT）

基于此，以下化合物被開(kāi)發(fā)出來(lái)，機(jī)制便是上文所述的機(jī)制，代表分子為AMG193，GSK-3326595等。

（圖片來(lái)源：From DNA-Encoded Library Screening to AM-9747: An MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor with Potent Oral In Vivo Efficacy）

但是目前第一代化合物有所缺陷：不能區(qū)分正常細(xì)胞和MTAP缺陷的腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞有影響導(dǎo)致其副作用會(huì)較為明顯。我們以AMG193首次人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)為例，它總共納入了80名患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中TEAE直接達(dá)到了97.5%，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件達(dá)到了36.3%，5名患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)事件而選擇停止治療。

除此之外，第一代抑制劑還與骨髓抑制相關(guān)，這會(huì)導(dǎo)致諸多血液領(lǐng)域的副反應(yīng)，例如貧血，白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少等。

于是目前，研究者們開(kāi)始開(kāi)發(fā)第二代PRMT5抑制劑，典型代表是安進(jìn)的AM-9747。它們與PRMT5- MTA復(fù)合物結(jié)合，殺死缺乏MTAP的癌細(xì)胞，同時(shí)保留正常細(xì)胞。這種特性允許它們更特異性地靶向MTAP缺陷的癌細(xì)胞，并可能降低不良事件的發(fā)生率。

這里從AM-9747的“雛形”——AM-9959可以窺探到它的選擇性，在MTA存在下，即MTA與PRMT5形成復(fù)合物時(shí)，它的選擇性相比MTA沒(méi)存在時(shí)提高了9倍。

02

療效

療效方面，目前第二代抑制劑基本都沒(méi)有出臨床數(shù)據(jù)，目前只能根據(jù)1代藥物去窺探該P(yáng)RMT5藥物的療效。

首先便是剛才提到的AMG193。剛才提到的臨床I期試驗(yàn)中，患者接受臨床中位線數(shù)治療為2，占比多的腫瘤類型為胰腺癌，非小細(xì)胞肺癌，膽道癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，都是惡性程度非常高的癌癥。

最后的療效方面，劑量依從性非常明顯，800mg隊(duì)列下才開(kāi)始起反應(yīng)，該隊(duì)列下有3名已確認(rèn)PR和1名未確認(rèn)PR，總的ORR達(dá)到25%，1200mg下的ORR達(dá)到29.4%，對(duì)于臨床I期試驗(yàn)而言，總體來(lái)說(shuō)不算很糟糕也不算很驚艷，較為中規(guī)中矩。當(dāng)然，安進(jìn)會(huì)不會(huì)把AMG193當(dāng)成一個(gè)試驗(yàn)品，主要為了拿到患者臨床數(shù)據(jù)，未來(lái)主要推進(jìn)下一代藥物AM9747也說(shuō)不定。

（圖片來(lái)源：First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration）

另一款進(jìn)展非常快且比較遺憾的藥物是GSK的GSK-3326595，該藥給人的感覺(jué)是做的很早但確實(shí)不是很順利，2019年便出了臨床I期結(jié)果，到目前在clinical tiral網(wǎng)站上檢索，其臨床試驗(yàn)已經(jīng)在2022-2023年全部結(jié)束或者終止，沒(méi)有再開(kāi)新的臨床試驗(yàn)。

療效上，僅HR＋乳腺癌中有一名患者達(dá)到了ORR（該亞組患者總數(shù)37人），其余亞組均未觀察到ORR。并且在安全性上，95%患者出現(xiàn)了TRAE。

此外，該領(lǐng)域中目前值得關(guān)注的管線還有TNG-462，從它自身的敘述來(lái)看，它屬于第二代抑制劑：能選擇性對(duì)癌癥細(xì)胞殺傷且不影響正常細(xì)胞。且該藥在2024年11月剛出數(shù)據(jù)。

截至2024年10月20日，共有59名患者入組，其中39名患者可評(píng)估，有效治療劑量為160-300mg/QD，目前能看到的數(shù)據(jù)是膽管癌患者中，七名患者有三名達(dá)到了ORR，ORR達(dá)到了43%，當(dāng)然，樣本不算大，公司官網(wǎng)拿它與安進(jìn)的藥物進(jìn)行比較，但目前的小樣本數(shù)據(jù)比較或許不那么具有說(shuō)服力。當(dāng)然，可以說(shuō)這是PRMT5抑制劑最 好的開(kāi)端了。

該藥的優(yōu)勢(shì)在于真正體現(xiàn)出了二代藥物的選擇性，即安全性非常不錯(cuò)。該藥報(bào)告的不良事件包括惡心、嘔吐、腹瀉和疲勞，發(fā)生在不到20%的患者中，主要為1級(jí)，此外，血小板減小是劑量限制性毒性。

此外能看到Tango公司在努力拓寬該藥的想象力，例如與藥物聯(lián)用，包括RAS抑制劑，奧希替尼，K藥等，計(jì)劃于2025年H1開(kāi)始招募患者。

Tango公司，或許能夠挑起這個(gè)靶點(diǎn)在未來(lái)的大旗。

03

國(guó)內(nèi)布局

正如前文所述，昨日國(guó)內(nèi)未上市企業(yè)浦合醫(yī)藥與拜耳發(fā)生了BD交易。除此之外，國(guó)內(nèi)biotech/biopharma中，可以提到的藥企也比較多，但是進(jìn)展相對(duì)稍慢。

國(guó)內(nèi)在這個(gè)靶點(diǎn)上做的最快的是先聲藥業(yè)的PRMT5抑制劑——SCR-6277，入選了2022年AACR的口頭報(bào)告，其腫瘤內(nèi)藥物濃度與血漿藥物濃度（T/P）比值是其他在研PRMT5抑制劑的10倍左右，具有非常高的選擇性。但奇怪的是該藥似乎沒(méi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目前clinical trial查不到該藥的臨床試驗(yàn)信息。先聲似乎停止了對(duì)該藥的開(kāi)發(fā)，原因不明。

和譽(yù)方面，其相關(guān)管線ABSK131剛獲得IND批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。去年十月入選了ENA大會(huì)壁報(bào)?，F(xiàn)在正在進(jìn)行臨床I期試驗(yàn)。

此外，百濟(jì)神州在這上面布局了一條管線——BGB-58067，已經(jīng)在今年一月進(jìn)入臨床階段。百濟(jì)這條管線是典型的第二代抑制劑，從公開(kāi)信息來(lái)看在安全性上下了些功夫，安全性相對(duì)第一代抑制劑有質(zhì)的飛躍。

百濟(jì)神州為了在該管線，特意BD了一條石藥的管線——SYH2039，一款高選擇性的MAT2A抑制劑，專門(mén)與PRMT5抑制劑聯(lián)用，打出組合拳的管線。本次預(yù)付款就達(dá)到了1.5億美元，總付款接近20億美元，這比一條普通的ADC管線要“貴”很多，足以說(shuō)明百濟(jì)對(duì)該賽道的看好。這或許是出于該合成致死靶點(diǎn)在實(shí)體瘤中瘤種分布廣泛所考量的，畢竟理想狀況下，15%的實(shí)體瘤患者都由MTAP酶缺失的情況，并且在典型的癌種中，由非小細(xì)胞肺癌這一龐大市場(chǎng)。

此外，湃隆生物在國(guó)內(nèi)進(jìn)展屬于非?？斓?，其相關(guān)管線為GTA182，一款典型的MTA/PRMT5抑制劑，目前進(jìn)度上已經(jīng)在去年11月完成了首例患者入組。該公司2024年剛完成了一單不錯(cuò)的BD，潛在價(jià)值達(dá)到1億美元，如今可以關(guān)注GTA182能不能再促成一單BD。

合成致死靶點(diǎn)從Tango和百濟(jì)的例子來(lái)看，聯(lián)用方面有著不容忽視的潛力，聯(lián)用意味著B(niǎo)D和M&A的高度可能性，因此是一個(gè)潛在交易可能性活躍的領(lǐng)域，值得長(zhǎng)期進(jìn)行關(guān)注。目前Tango的進(jìn)展可以視為該領(lǐng)域的主要風(fēng)向標(biāo)之一，此外是安進(jìn)。

結(jié)語(yǔ)：不要低估早期管線的潛力，目前例如Tango這類biotech如果能在這個(gè)領(lǐng)域真正打敗安進(jìn)的管線，并且成功獲批，那么相關(guān)的小型biotech將會(huì)一飛沖天，實(shí)現(xiàn)biotech的終極目標(biāo)。而這一合成致死的聯(lián)用機(jī)制，能夠引發(fā)百濟(jì)、石藥這兩大巨頭的“聯(lián)手”，其潛力足以引起市場(chǎng)的重視。