ADC藥物來到收獲期。

第一三共德曲妥珠單抗2024年全球銷售約38億美元，有機構(gòu)預(yù)計其2026年有望沖擊75億美金，重磅炸彈威力盡顯。

國內(nèi)ADC Biotech離收獲期也正在越來越近。

3月27日，樂普生物發(fā)布2024年業(yè)績公司公告：公司實現(xiàn)了收入3.68億，同比增長63.2%，其中普特利單抗銷售大幅放量，實現(xiàn)3億銷售收入，約為2023年1.01億的3倍。值得注意的是，過去一年里樂普生物通過產(chǎn)品商業(yè)化放量、融資配售等表現(xiàn)，延長了公司的現(xiàn)金流管道，公司的現(xiàn)金及等價物與2023年基本持平（以及MRG007在2025年初出海進一步增厚公司現(xiàn)金流儲備）；另外，隨著PD-1普特利單抗商業(yè)化逐漸成熟，公司未來有更多的經(jīng)驗和資源蓄力EGFR ADC產(chǎn)品MRG003商業(yè)化。

樂普生物業(yè)績數(shù)據(jù)的漸入佳境只是淺層表象，2025年公司將迎來密集的催化因子，真正的商業(yè)化爆發(fā)期和新一波的出海浪潮即將到來。

01

003沖刺商業(yè)化：適應(yīng)癥擴容在即

在FIC EGFR ADC管線MRG003近期歷經(jīng)了一次申報波折，這僅稍稍拖慢了商業(yè)化步伐，不影響這款國內(nèi)FIC大單品的獲批終局；而MRG003更強的催化，也將在今年到來。

MRG003在鼻咽癌（NPC）的優(yōu)勢地位正在確立，其已經(jīng)集齊了FDA關(guān)于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（R/M NPC）的突破性療法、孤兒藥和快速通道資格。

目前，MRG003等待CDE審批的適應(yīng)癥為二線及以上鼻咽癌，未來MRG003沖擊一線治療擴大適應(yīng)癥空間也不在話下。樂普生物在2024 ESMO亞洲年會上最新公布的MRG003聯(lián)合PD-1普特利單抗治療R/M NPC二期數(shù)據(jù)顯示：在30例接受治療患者中（29例為PD-(L)1抗體治療后進展），ORR達到了66.7%，DCR達到了93.3%，6個月PFS率為76.2%，其中2例患者CR、18例患者PR，療效非常驚艷；當(dāng)前2024 CSCO指南一線治療鼻咽癌為PD-1聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合順鉑的ORR普遍在60-80%不等，≥3級不良反應(yīng)率超過80%。對比之下，若未來MRG003聯(lián)合PD-1普特利單抗挑戰(zhàn)一線NPC治療將有著很高的成功率。

MRG003更大的預(yù)期差在頭頸鱗癌（HNSCC）。

頭頸癌是全球第6大最常見的惡性腫瘤， 據(jù)GLOBOCAN估計全球每年新發(fā)病例約89萬，占所有癌癥類型的4.5%。而HNSCC占頭頸癌的90%；目前局部晚期的HNSCC主要治療手段是同步放療化療，但超過一半患者接受治療后3年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者5年生存率不足5%，一線治療為PD-1聯(lián)合療法，二線治療為EGFR西妥昔單抗聯(lián)合療法，再后線缺乏治療手段。

樂普生物在2023 ESMO大會的最新頭頸癌二期臨床數(shù)據(jù)顯示：PD-1/L1抗體耐藥二線頭頸癌患者中，接受2.3mg/kg MRG003治療組ORR為43%、DCR為86%，mPFS為4.2個月，mOS為11.3個月（趨近于一線療法的OS），相比PD-1/L1抗體在同類病人僅有6-7個月的OS，療效極具突破性。

2024 ASCO樂普生物公布一項MRG003聯(lián)合普特利單抗治療鼻咽癌和頭頸鱗癌的 I/II 期臨床數(shù)據(jù)，其中5例可評估一線頭頸癌患者中，3例PR，1例SD，ORR和DCR分別為60%和80%。

盡管樣本量不大，但考慮到KEYNOTE-048研究顯示K藥聯(lián)合化療一線治療頭頸癌ORR為36%，MRG003聯(lián)合普特利單抗初期數(shù)據(jù)接近將ORR翻倍，顛覆性或迭代性的潛力毋庸置疑。

值得期待的是，MRG003 NPC注冊性IIb期研究結(jié)果入選2025年ASCO大會的LBA（重磅研究摘要）口頭匯報，LBA每年的入選概率大概不到0.5%，進一步驗證了這個分子的巨大潛力。同時2025年下半年MRG003聯(lián)合普特利單抗治療一線頭頸癌的三期臨床數(shù)據(jù)也即將讀出，若能夠延續(xù)早期數(shù)據(jù)優(yōu)異性，出海潛力拉滿。

MRG003的商業(yè)化前景一片光明。

從過往解決未滿足臨床需求的唯一性或差異化創(chuàng)新藥的商業(yè)化作為參考，基本上均能實現(xiàn)上市快速放量、至少成為國內(nèi)或全球潛力重磅炸彈的目標(biāo)；國內(nèi)案例看，復(fù)宏漢霖的PD-1斯魯利單抗瞄準(zhǔn)小細胞肺癌未滿足臨床需求，刷新了ES-SCLC免疫治療患者mOS記錄；海外案例看，艾伯維的FRα ADC填補了卵巢癌后線治療空白，上市首年銷售2億美元。

同樣，MRG003未來上市之后不僅填補二線及后線鼻咽癌治療的空白，其同類最佳的療效潛質(zhì)有望刷新全線免疫治療患者的OS獲益；頭頸癌領(lǐng)域，MRG003提供給二線及后線患者一種全新療效更優(yōu)的治療選擇，并且MRG003與PD-1聯(lián)用有望沖擊一線治療地位，同樣有望刷新全線免疫治療患者的OS獲益；未來，MRG003將有望成為二線及后線鼻咽癌、頭頸癌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

鼻咽癌、頭頸癌雖然市場空間不如肺癌、乳腺癌等大適應(yīng)癥，填補臨床空白和迭代標(biāo)準(zhǔn)治療帶來的市場潛力不容小覷。由于早期鼻咽癌患5年者生存率極高，數(shù)據(jù)統(tǒng)計國內(nèi)存量的一二線鼻咽癌患者至少超過20萬人，這均為MRG003潛在治療患者；2023年國內(nèi)頭頸癌治療藥物市場約45億元，主要由化療、PD-1免疫治療藥物占據(jù)。海外方面，美 林則是對Merus雙抗Petosemtamab治療一線、二線后頭頸癌的銷售峰值分別給到16億美元、9.47億美元；可見，MRG003無論在國內(nèi)或者海外僅憑鼻咽癌、頭頸癌這兩個適應(yīng)癥，至少有望沖擊15億美元的市場價值（國內(nèi)海外二八開）。

02

手握新型ADC梯隊蓄勢待發(fā)

踏入商業(yè)化蓄力期的同時，樂普生物新型ADC梯隊也開始發(fā)力。

近年來，樂普生物ADC出海交易不斷，2023年樂普生物/康諾亞的CLDN18.2 ADC產(chǎn)品CMG901以總額11.88億美元授權(quán)給阿斯利康，2025年則是將臨床前ADC管線MRG007以超12億美元授權(quán)給ArriVent BioPharma，ADC領(lǐng)域創(chuàng)新能力被MNC和海外資本充分認(rèn)可。

為了創(chuàng)造出更多FIC、BIC的創(chuàng)新ADC產(chǎn)品，樂普生物還開發(fā)了新一代ADC研發(fā)平臺Hi-TOPi。Hi-TOPi針對過去和目前這一代ADC產(chǎn)品存在的問題對各個ADC零部件做了全面的“升級”，平臺能篩選出親和力更強、內(nèi)吞更快的抗體發(fā)揮ADC靶向能力，其次則是采用了血液高穩(wěn)定性并在腫瘤高效釋放的Linker，Payload是新型TOP1抑制劑而非Pgp的底物（具有克服耐藥性的潛力），未來Hi-TOPi將成為樂普生物新一代ADC孵化池。

樂普生物最新進入臨床的MRG006A管線便是Hi-TOPi平臺的產(chǎn)物，MRG006A是一款全球首 創(chuàng)的GPC3 ADC，采用對GPC3親和力高、內(nèi)吞快的抗體，同時Payload為新型TOP1抑制劑（非Pgp底物），DAR為8；GPC3是一個超70%肝癌組織高表達的靶點，但在正常組織幾乎不表達，是一個非常適合作為ADC開發(fā)的靶點。MRG006A臨床前研究顯示：其在多個不同GPC3表達水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表現(xiàn)出強大且劑量依賴的抗腫瘤功能。

將視角拉回來，樂普生物在研管線中進度靠前且有望接下來兌現(xiàn)出海潛力的ADC莫過于靶向TF的MRG004A。

組織因子（TF）靶點本身便是一個潛在市場空間較大的ADC開發(fā)靶點，其在多種實體瘤中存在陽性表達，包括宮頸癌（陽性率100%）、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等，這定位了其開發(fā)上限；目前，全球TF靶點進入臨床藥物屈指可數(shù)，唯一獲批的是輝瑞的TF ADC產(chǎn)品Tivdak，2024年銷售1.31億美元，樂普生物MRG004A目前進度全球第二，處于I/II期臨床的數(shù)據(jù)整理階段，未來一年有望進入注冊三期臨床。

目前MRG004A處于I/II期臨床探索在TF陽性實體瘤的潛力（涵蓋胰腺癌、三陰性乳腺癌、宮頸癌等），其中MRG004A在被稱為“癌王”胰腺癌適應(yīng)癥上展現(xiàn)了超強的潛力。MRG004A在ASCO大會公布的I/II期數(shù)據(jù)顯示，在2.0mg/kg劑量組的12名可評估胰腺癌患者中，ORR為33.3%，DCR為83.3%；在TF高表達（TF≥50%）且前線治療線數(shù)2線以內(nèi)的胰腺癌患者中，ORR為80%，DCR為100%。

要知道，胰腺癌的5年生存率極低，并且以二線標(biāo)準(zhǔn)治療化療為例其有效率在6-17%，PFS只有2-3.5個，缺乏有效的治療方案。MRG004A無疑提供了一個全新的治療方案，并且尤其在胰腺癌TF高表達的部分人群中擁有巨大的潛力，由此MRG004A也獲得FDA授予在胰腺癌治療上的孤兒藥認(rèn)定。

對于胰腺癌這種全球性難題，填補臨床空白的創(chuàng)新有寬廣的定價區(qū)間和巨大的市場潛力，例如Revolution公司RMC-6236僅在PDAC適應(yīng)癥早期臨床展現(xiàn)出初步潛力，市值便一度突破百億美元，Jefferies預(yù)計RMC-6236僅在PDAC適應(yīng)癥就有約50億美元的市場機會。而對于MRG004A，除了胰腺癌適應(yīng)癥外其在三陰乳腺癌、宮頸癌小樣本臨床數(shù)據(jù)均展現(xiàn)不俗潛力，未來市場空間廣闊，有望在讀出早期數(shù)據(jù)后放大出海價值。

與阿斯利康合作的CMG901早在2024年4月啟動了全球胃癌三期臨床，公司有望在未來三期讀出數(shù)據(jù)后收獲源源不斷的臨床監(jiān)管里程碑及后續(xù)銷售分成；另外，CD20 ADC產(chǎn)品MRG001在血液瘤中大適應(yīng)癥復(fù)發(fā)難治型DLBCL的早期臨床中也展現(xiàn)出不俗潛力，有望解決后線DLBCL患者的未滿足臨床需求。

不難看出，樂普生物正手握一大批擁有出海潛力的ADC管線，能夠在未來為公司提供源源不斷的現(xiàn)金流和持續(xù)拓展公司的價值上限。

03

手握最佳聯(lián)用組合

下一個免疫治療時代離不開IO、ADC等迭代創(chuàng)新分子，同樣也離不開聯(lián)合用藥。

隨著更多“PD-1+ADC”組合開始沖擊實體瘤一線治療，有“PD-1+溶瘤病毒”組合在實體瘤全球三期展現(xiàn)迭代性療效，可以確認(rèn)未來實體瘤免疫治療的一線療法離不開抗體、ADC或溶瘤病毒等的聯(lián)用，目前已經(jīng)有不少企業(yè)嘗試雙抗+ADC的組合。

據(jù)Hanson Wade 數(shù)據(jù)庫顯示，2022年啟動的ADC臨床研究達到244項，聯(lián)合用藥有126項超過臨床數(shù)量的一般，其中ADC+IO的聯(lián)用達到58項，聯(lián)合用藥顯然是一個大趨勢。

樂普生物顯然深諳下個時代的趨勢，公司在每一個關(guān)鍵“部件”領(lǐng)域都有布局，涵蓋PD-1、TCE多抗、ADC、溶瘤病毒，盡顯公司布局前瞻性。

在聯(lián)用布局上，樂普生物區(qū)別于其他Biotech的一大差異化優(yōu)勢在于，公司擁有稀缺的溶瘤病毒資產(chǎn)CG0070權(quán)益，擁有潛在BIC的潛力。

CG0070是一種基因修飾的5型腺病毒（Ad5）溶瘤病毒，溶瘤病毒最大優(yōu)點在于“百搭性”，其能夠作為免疫激活和藥物遞送的工具。從樂普生物合作伙伴CG Oncology公布最新臨床BOND-003數(shù)據(jù)顯示，單藥治療110例高危卡介苗（BCG）無反應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者中，110名患者中有82例患者實現(xiàn)了完全緩解（CR率74.5%），1年完全緩解率為46%；而在階段更早的CG0070聯(lián)合K藥二期臨床CORE-001數(shù)據(jù)顯示，35名患者中29名實現(xiàn)了完全緩解（CR率82.9%），12個月時的CR率為57.1%。

CG0070的海外數(shù)據(jù)，一方面證實了該療法潛在同類最佳的潛力（與強生TAR- 200 療效相近），CG0070有望憑借BOND-003的數(shù)據(jù)支持獲得美國FDA的批準(zhǔn)，另一方面也證明溶瘤病毒聯(lián)用IO療法有著優(yōu)越的潛在價值。。

樂普生物從引進CG0070以來一直在等待其注冊臨床的進展，隨著今年CG0070海外順利成藥驗證和申報上市，樂普生物即可在國內(nèi)實現(xiàn)簡潔快速的橋接臨床和推動藥物上市，亦能占到國內(nèi)PD-1聯(lián)合溶瘤病毒治療NMIBC的先機，在國內(nèi)聯(lián)合治療史上又是濃墨重彩的一筆。

另外，樂普生物早早的開展了普特利單抗分別聯(lián)用MRG003和MRG002分別探索EGFR陽性實體瘤、HER2陽性實體瘤的二期臨床，EGFR、HER2兩個靶點均為在多種實體瘤上高表達的熱門靶點，這樣的聯(lián)用布局不僅能進一步探索組合在各類適應(yīng)癥上的廣泛潛力，同時能夠幫助過去單藥ADC治療突破后線治療的桎梏推進前線治療，可謂一箭雙雕；普特利單抗和MRG003的聯(lián)用布局已經(jīng)前述2024 ESMO的鼻咽癌二期臨床確證了“1+1＞2”的顯著療效，而2025H2頭頸癌三期數(shù)據(jù)驗證將進一步打開該聯(lián)用療法的市場空間。

從聯(lián)用方向角度來看，樂普生物的上限走在國內(nèi)Biotech的前列，公司不僅有已商業(yè)化的PD-1單抗，同時手握多個實體瘤高表達廣譜靶點的ADC管線，以及稀缺的溶瘤病毒產(chǎn)品權(quán)益，公司有望通過合理創(chuàng)新的藥物組合機制，在更多如乳腺癌、膀胱癌、頭頸癌等大適應(yīng)癥或差異化未滿足臨床需求去挑戰(zhàn)早線治療，若挑戰(zhàn)成功將收獲巨大市場份額，這里甚至還沒有考慮到公司早研新型TCE分子的組合。

結(jié)語：樂普生物正處于一個準(zhǔn)備加速的蓄力期，MRG003的頭頸癌三期數(shù)據(jù)或國內(nèi)的商業(yè)化審批都能將公司帶上一個全新的高度，這是深耕未滿足臨床需求和同類首 創(chuàng)分子的正向饋贈；同時，公司前瞻性布局的一眾新型ADC分子和聯(lián)合用藥組合將在未來隨時迸發(fā)出超預(yù)期的臨床及出海價值，這家低調(diào)的Biotech正在向市場展示強大研發(fā)能力和其蘊含磅礴的出海價值；至于價值突破，也只是時間問題。